Trattamento della congiuntivite lignea nei bambini con carenza di plasminogeno

Questo studio arruolerà un paziente con congiuntivite lignea ricorrente presso l'Università di Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority a Saskatoon.

SFONDO:

Il deficit congenito di plasminogeno è una malattia autosomica recessiva estremamente rara che porta alla formazione di pseudomembrane extravascolari ricche di fibrina in vari sistemi di organi tra cui il sistema nervoso centrale, il tratto gastrointestinale, respiratorio e otofaringeo (1, 2, 3). Il coinvolgimento congiuntivale sotto forma di escrescenze legnose ricorrenti sotto la palpebra (congiuntivite lignea) è la manifestazione più comune (5, 6). I sintomi sono più gravi nei neonati e nei bambini, dove possono portare a idrocefalo del sistema nervoso centrale (SNC), insufficienza respiratoria o cecità, a seconda del sistema di organi coinvolto (3,4)

Le pseudomembrane congiuntivali recidivano dopo l'escissione e mostrano una scarsa risposta agli steroidi topici, alla ciclosporina o alla somministrazione di siero autologo. Queste lesioni possono portare a cicatrici congiuntivali, ptosi, perdita dell'acuità visiva e infine cecità5,6.

La sostituzione del plasminogeno (sotto forma di gocce topiche di concentrato di plasminogeno o plasma allogenico) ha dimostrato di essere la modalità più efficace nel prevenire la crescita di queste lesioni ed è richiesta dalla maggior parte dei pazienti per prevenire il danno d'organo.

FONDAMENTO LOGICO:

In letteratura sono stati riportati più di 200 casi di carenza di plasminogeno.(14) La sostituzione del plasminogeno (sotto forma di gocce intraoculari di concentrato di plasminogeno o di plasma donato) si è dimostrata la modalità più efficace nel prevenire la crescita di queste lesioni ed è richiesta dalla maggior parte dei pazienti per prevenire il danno d'organo (7-20).

Il concentrato di plasminogeno non è un'opzione in quanto i concentrati di plasminogeno non sono disponibili in Canada. C'è un'azienda che produce concentrato di plasminogeno in Nord America che attualmente non fornisce alcun prodotto su base compassionevole e non ci sono studi clinici aperti. Un'altra azienda (Kedrion) lo produce in Italia anche se non lo fornisce per compassione. È significativamente proibitivo dal punto di vista dei costi. Costo: 2800 Euro per ml di concentrato. Il prodotto deve essere applicato alla congiuntiva interessata 3-8 volte al giorno per circa 3-12 mesi.

Sola terapia con eparina: i dati del case report mostrano l'utilizzo della sola terapia con eparina per la congiuntivite lignea nei bambini che ha portato a infiammazione orbitale e cellulite con controllo solo parziale della lesione (2).

Il controllo prolungato di queste lesioni è stato ottenuto solo con la somministrazione di plasminogeno (per via endovenosa [IV]/locale) o plasma (come fonte di plasminogeno) da solo o in combinazione con altre terapie (come resezione della membrana, eparina ecc. (7-13) , (15-20).

OBIETTIVI E SCOPO DELLA PROVA:

1. Determinare la sicurezza della somministrazione topica di plasma allogenico aliquotato nell'occhio affetto.
2. Determinare l'efficacia della somministrazione topica di plasma allogenico aliquotato.

TRATTAMENTI DI PROVA:

Il plasma allogenico sarà aliquotato in aliquote da 3 ml e posto in fiale/flaconi da 7 ml. Le fiale saranno congelate a -18 gradi Celsius oa una temperatura inferiore. Per somministrare, la fiala/flacone sarà riscaldata a temperatura ambiente (15-30 gradi Celsius). 1-2 gocce di plasma donatore aliquotato verranno somministrate all'occhio interessato ogni 1-5 ore al giorno al massimo ogni giorno. La somministrazione di gocce di plasma può variare di frequenza in base alla valutazione clinica della congiuntivite lignea e alla risposta alla terapia.

DURATA DELLO STUDIO

Il periodo di somministrazione del trattamento sarà da 2 a 6 mesi. La durata della partecipazione allo studio, compreso il follow-up, sarà di circa 24 mesi.

VARIABILI DI STUDIO

Per questo studio verranno raccolti i seguenti dati:

1. Dimensione della lesione congiuntivale pseudomembranosa
2. Acuità visiva dell'occhio interessato
3. Sviluppo di strabismo o altri difetti visivi nell'occhio affetto
4. Storia medica
5. Esame fisico
6. Risultati dello screening del gruppo sanguigno (ABO, RhD) e degli anticorpi
7. Dettagli di eventuali eventi avversi

Tutti i dati saranno raccolti sul modulo di raccolta dati. La cartella clinica del partecipante sarà considerata un documento di origine per la storia medica. Il rapporto di laboratorio sarà considerato il documento di origine per le prove di laboratorio.

REGOLE DI INTERRUZIONE E CRITERI DI INTERRUZIONE

Criteri per la sospensione

1. Il paziente non vuole continuare lo studio
2. Il paziente ha una reazione avversa significativa alle gocce di plasma

3. Il paziente non ha risposta alla terapia dopo 6 mesi di intervento. Questo è definito come:

   1. Nessun cambiamento nella dimensione delle pseudomembrane dopo 6 mesi di somministrazione topica di plasma allogenico eseguita secondo le raccomandazioni (con/senza escissione chirurgica)
   2. Aumento delle dimensioni delle lesioni pseudomembranose nonostante l'uso raccomandato di plasma allogenico aliquotato
   3. Sviluppo di nuove lesioni pseudomembranose nell'occhio che ricevono plasma allogenico topico
4. Terapie più efficaci (concentrato di plasminogeno liquido IV/Intraoculare) diventano disponibili in Canada
5. Le gocce di plasma non possono più essere fornite

MONITORAGGIO DELLA COMPLIANCE DEI PARTECIPANTI

La conformità dei partecipanti sarà valutata mantenendo adeguati registri di erogazione di farmaci e registri di restituzione. Ai partecipanti verrà chiesto di restituire tutto il farmaco in studio non utilizzato nel contenitore fornito ad ogni visita come misura della responsabilità del farmaco e della compliance del paziente.

VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA

I parametri di sicurezza includono:

1. Monitoraggio clinico diretto del paziente durante le prime 5 somministrazioni di plasma intraoculare
2. Comunicazione con il paziente e la famiglia almeno su base settimanale durante la somministrazione di plasma intraoculare.
3. Plasma di origine raccolto da donatori negativi per infezioni trasmissibili per trasfusione
4. Plasma di origine coltivato prima del rilascio alla struttura per garantire l'assenza di contaminazione batterica
5. Linee guida chiare per i genitori sulle situazioni in cui la somministrazione di plasma deve essere interrotta e l'accesso alle cure cliniche.
6. Comunicazione al servizio di ematologia pediatrica disponibile 24 ore su 24, 7 giorni su 7, in caso di problemi con la somministrazione del plasma
7. Stretto collegamento con l'oftalmologo pediatrico che monitorerà anche la risposta e le potenziali complicanze

EVENTI AVVERSI e STRATEGIE DI MITIGAZIONE

Secondo le linee guida ICH per la buona pratica clinica, un evento avverso è qualsiasi evento medico sfavorevole in un paziente o in un partecipante a un'indagine clinica a cui è stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anomalo), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un prodotto medicinale (sperimentale), correlato o meno al prodotto medicinale (sperimentale).

Eventi avversi gravi

Un evento avverso grave è qualsiasi evento avverso che soddisfi uno dei seguenti criteri:

1. Fatale (vale a dire, l'evento avverso causa effettivamente o conduce alla morte) 2. Pericoloso per la vita (vale a dire, l'evento avverso, dal punto di vista dell'investigatore, pone il paziente a rischio immediato di morte). Ciò non include alcun evento avverso che, se si fosse verificato in una forma più grave, o se fosse stato permesso di continuare, avrebbe potuto causare la morte 3. Richiede o prolunga il ricovero ospedaliero 4. Provoca disabilità/incapacità persistente o significativa comporta una sostanziale interruzione della capacità del paziente di condurre le normali funzioni vitali) 5. Anomalia congenita/difetto alla nascita in un neonato/bambino nato da una madre esposta al farmaco oggetto dello studio 6. Evento medico significativo a giudizio dello sperimentatore (ad esempio, può mettere a rischio il paziente o può richiedere un intervento medico/chirurgico per prevenire uno degli esiti sopra elencati). STRATEGIE DI MITIGAZIONE DEL RISCHIO

1. Perdita della privacy e della riservatezza del paziente:

   1. Tutte le informazioni sui pazienti saranno registrate nei sistemi di cartelle cliniche elettroniche dell'ospedale che dispongono di protezioni adeguate per impedire la diffusione non autorizzata delle informazioni sui pazienti.
   2. I dati raccolti per la sperimentazione clinica saranno conservati in University Operated Redcap che sarà protetto da password e avrà accesso limitato al personale dello studio.

2. Reazione avversa grave o grave alle applicazioni topiche di plasma aliquotato (irritazione, infiammazione, infezione ecc.)

   1. Le prime somministrazioni topiche (~3-5) saranno attentamente monitorate in ospedale per valutare eventuali eventi avversi con la supervisione di infermieri e medici.
   2. Il paziente/la famiglia sarà autorizzato a utilizzare il plasma topico in modo indipendente a casa solo dopo che 3-5 somministrazioni sono state monitorate in ospedale, i genitori si sentono a proprio agio con il processo di conservazione e somministrazione e gli eventi avversi sono stati gestiti in modo appropriato.
   3. In caso di qualsiasi evento avverso come irritazione o infiammazione, ecc., il paziente/la famiglia potrà contattare il medico responsabile o il suo servizio in qualsiasi momento. Per tali eventi verranno immediatamente intraprese adeguate strategie terapeutiche. Saranno sviluppati processi per evitare che l'evento avverso si verifichi in futuro se la terapia può essere continuata e l'evento non è fatale e non è pericoloso per la vita/l'arto. Tutti gli eventi avversi saranno segnalati al produttore (Canadian Blood Services).

STATISTICHE

Metodi statistici Saranno utilizzate statistiche descrittive per variabili categoriche e continue basate sui punti dati ottenuti e sulla loro distribuzione. Verrà utilizzato il test T accoppiato (o test non parametrico equivalente) per determinare la differenza nei livelli di plasminogeno al basale e post intervento a 4 settimane, 2 mesi, 3 mesi, 6 mesi fino a 24 mesi. Un valore p di 0,05 sarà considerato significativo. Tutte le analisi dei dati saranno condotte nel software statistico SAS versione 9.4.

ISCRIZIONE PIANIFICATA DEI PARTECIPANTI Un paziente e 3 membri della famiglia saranno attualmente arruolati in questo studio. La logica è che si tratta di una malattia estremamente rara con meno di 5 pazienti in tutto il Canada e solo un paziente noto nel Saskatchewan.

RESPONSABILITÀ DEI DATI I valori mancanti non saranno sostituiti da valori stimati ma saranno trattati come mancanti nella valutazione statistica. Tutti i dati dei pazienti randomizzati nello studio saranno inclusi in tutti gli elenchi, i grafici, le tabelle riassuntive e le analisi statistiche.