Leczenie zdrewniałego zapalenia spojówek u dzieci z niedoborem plazminogenu

Do tego badania zostanie włączony jeden pacjent z nawracającym zdrewniałym zapaleniem spojówek na University of Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority w Saskatoon.

TŁO:

Wrodzony niedobór plazminogenu jest niezwykle rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, prowadzącą do powstawania pozanaczyniowych błon rzekomych bogatych w fibrynę w różnych układach narządów, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym, przewodzie pokarmowym, oddechowym i gardłowym (1, 2, 3). Najczęstszym objawem jest zajęcie spojówek w postaci nawracających zdrewniałych narośli pod powieką (zdrewniałe zapalenie spojówek) (5, 6). Objawy są najcięższe u niemowląt i dzieci, gdzie mogą prowadzić do wodogłowia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), niewydolności oddechowej lub ślepoty, w zależności od zajętego układu narządów (3,4).

Błony rzekome spojówki powracają po wycięciu i wykazują słabą odpowiedź na miejscowe podanie steroidów, cyklosporyny lub autologicznej surowicy. Zmiany te mogą prowadzić do bliznowacenia spojówki, opadania powieki, utraty ostrości wzroku i ostatecznie do ślepoty5,6.

Zastąpienie plazminogenu (w postaci miejscowych kropli koncentratu plazminogenu lub osocza allogenicznego) okazało się najskuteczniejszym sposobem zapobiegania wzrostowi tych zmian i jest wymagane przez większość pacjentów, aby zapobiec uszkodzeniu narządów końcowych.

RACJONALNE UZASADNIENIE:

W literaturze opisano ponad 200 przypadków niedoboru plazminogenu(14). Zastąpienie plazminogenu (w postaci dogałkowych kropli koncentratu plazminogenu lub osocza dawcy) okazało się najskuteczniejszym sposobem zapobiegania wzrostowi tych zmian i jest wymagane przez większość pacjentów, aby zapobiec uszkodzeniu narządów końcowych (7-20).

Koncentrat plazminogenu nie wchodzi w grę, ponieważ koncentraty plazminogenu nie są dostępne w Kanadzie. W Ameryce Północnej jest jedna firma produkująca koncentrat plazminogenu, która obecnie nie dostarcza żadnych produktów na zasadach współczucia i nie ma otwartych badań klinicznych. Inna firma (Kedrion) produkuje go we Włoszech, chociaż również nie zapewnia go na zasadzie współczucia. Jest to znacznie zaporowe kosztowo. Koszt: 2800 euro za ml koncentratu. Produkt należy nakładać na zmienioną chorobowo spojówkę 3-8 razy dziennie przez ~3-12 miesięcy.

Terapia wyłącznie heparyną: Dane z opisów przypadków wskazują na stosowanie samej terapii heparyną w przypadku zapalenia spojówek zdrewniałych u dzieci, które doprowadziło do zapalenia oczodołu i zapalenia tkanki łącznej, przy częściowej kontroli zmian (2).

Trwała kontrola tych zmian została osiągnięta jedynie poprzez podawanie plazminogenu (dożylnie [IV]/miejscowo) lub osocza (jako źródła plazminogenu) samego lub w połączeniu z innymi terapiami (takimi jak resekcja błony, heparyna itp. (7-13) , (15-20).

CELE I CEL BADANIA:

1. Określić bezpieczeństwo miejscowego podawania podzielonego na porcje osocza allogenicznego do chorego oka.
2. Określenie skuteczności miejscowego podawania osocza allogenicznego podzielonego na porcje.

ZABIEGI PRÓBNE:

Osocze allogeniczne zostanie podzielone na porcje po 3 ml i umieszczone w 7 ml fiolkach/butelkach. Fiolki zostaną zamrożone w temperaturze -18 stopni Celsjusza lub niższej. W celu podania fiolka/butelka zostanie ogrzana do temperatury pokojowej (15-30 stopni Celsjusza). 1-2 krople podzielonego na porcje osocza dawcy będą podawane do chorego oka maksymalnie co 1-5 godzin dziennie. Częstość podawania kropli osocza może zmieniać się w zależności od oceny klinicznej zdrewniałego zapalenia spojówek i odpowiedzi na leczenie.

CZAS TRWANIA STUDIÓW

Okres podawania leczenia będzie wynosił od 2 do 6 miesięcy. Czas trwania udziału w badaniu, w tym okres obserwacji, wyniesie około 24 miesięcy.

BADANIE ZMIENNYCH

Do tego badania zostaną zebrane następujące dane:

1. Wielkość rzekomobłoniastej zmiany spojówkowej
2. Ostrość wzroku chorego oka
3. Rozwój zeza lub innych wad wzroku w chorym oku
4. Historia medyczna
5. Fizyczny egzamin
6. Grupa krwi (ABO, RhD) i wyniki badania przeciwciał
7. Szczegóły wszelkich zdarzeń niepożądanych

Wszystkie dane zostaną zebrane na formularzu zbierania danych. Dokumentacja medyczna uczestnika będzie traktowana jako dokument źródłowy historii medycznej. Raport z laboratorium będzie traktowany jako dokument źródłowy do badań laboratoryjnych.

ZASADY ZATRZYMANIA I KRYTERIA PRZERWANIA

Kryteria przerwania

1. Pacjent nie chce kontynuować badania
2. U pacjenta wystąpiła istotna reakcja niepożądana na krople osocza

3. Pacjent nie reaguje na terapię po 6 miesiącach interwencji. Jest to zdefiniowane jako:

   1. Brak zmiany wielkości błon rzekomych po 6 miesiącach miejscowego podawania osocza allogenicznego wykonanego zgodnie z zaleceniami (z/bez wycięcia chirurgicznego)
   2. Zwiększenie rozmiaru zmian rzekomobłoniastych pomimo zalecanego stosowania osocza allogenicznego podzielonego na porcje
   3. Rozwój nowych zmian rzekomobłoniastych w oku otrzymującym miejscowo allogeniczne osocze
4. Skuteczniejsze terapie (koncentrat plazminogenu w płynie IV/doocznie) stają się dostępne w Kanadzie
5. Nie można już dostarczać kropli plazmy

MONITOROWANIE ZGODNOŚCI UCZESTNIKÓW

Zgodność uczestnika będzie oceniana poprzez prowadzenie odpowiednich dzienników wydawania leków i rejestrów zwrotów. Uczestnicy zostaną poproszeni o zwrócenie całego niewykorzystanego badanego leku do dostarczonego pojemnika podczas każdej wizyty jako miara odpowiedzialności za lek i przestrzegania zaleceń przez pacjenta.

OCENA BEZPIECZEŃSTWA

Parametry bezpieczeństwa obejmują:

1. Bezpośrednie monitorowanie kliniczne pacjenta podczas pierwszych 5 podań osocza do oka
2. Komunikacja z pacjentem i rodziną przynajmniej raz w tygodniu podczas przyjmowania osocza wewnątrzgałkowego.
3. Osocze źródłowe pobrane od dawców, którzy są ujemni pod kątem zakażeń przenoszonych przez transfuzję
4. Źródło osocza hodowane przed zwolnieniem do zakładu, aby zapewnić brak zanieczyszczenia bakteryjnego
5. Jasne wskazówki dla rodziców dotyczące sytuacji, w których należy przerwać podawanie osocza i zapewnić dostęp do opieki klinicznej.
6. Całodobowa łączność ze służbą hematologii dziecięcej w przypadku problemów z podaniem osocza
7. Ścisła współpraca z okulistą dziecięcym, który będzie również monitorował reakcję i potencjalne powikłania

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE I STRATEGIE ŁAGODZENIA

Zgodnie z wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej zdarzenie niepożądane to każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt farmaceutyczny i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. AE może zatem być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego (badanego), niezależnie od tego, czy jest on związany z produktem leczniczym (badanym).

Poważne zdarzenia niepożądane

Poważne zdarzenie niepożądane to każde zdarzenie niepożądane, które spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Śmiertelne (tj. zdarzenie niepożądane faktycznie powoduje lub prowadzi do śmierci) 2. Zagrażające życiu (tj. zdarzenie niepożądane, zdaniem badacza, naraża pacjenta na bezpośrednie ryzyko zgonu). Nie obejmuje to żadnego zdarzenia niepożądanego, które, gdyby wystąpiło w cięższej postaci lub mogło trwać dalej, mogłoby spowodować śmierć 3. Wymaga hospitalizacji lub ją przedłuża powoduje znaczne zaburzenie zdolności pacjenta do prowadzenia normalnych funkcji życiowych) 5. Wada wrodzona/wada wrodzona u noworodka/niemowlęcia urodzonego przez matkę narażoną na działanie badanego leku 6. Istotne zdarzenie medyczne w ocenie badacza (np. może zagrażać pacjentowi lub może wymagać interwencji medycznej/chirurgicznej w celu zapobieżenia jednemu z wyżej wymienionych skutków). STRATEGIE OGRANICZANIA RYZYKA

1. Utrata prywatności i poufności pacjenta:

   1. Wszystkie informacje o pacjencie będą rejestrowane w szpitalnych systemach elektronicznej dokumentacji medycznej, które posiadają odpowiednie zabezpieczenia zapobiegające nieupoważnionemu rozpowszechnianiu informacji o pacjencie.
   2. Dane zebrane na potrzeby badania klinicznego będą przechowywane w uniwersyteckim systemie Redcap, który będzie chroniony hasłem, a dostęp będzie ograniczony do personelu badawczego.

2. Poważna lub ciężka reakcja niepożądana na miejscowe podanie osocza podzielonego na porcje (podrażnienie, stan zapalny, infekcja itp.)

   1. Kilka początkowych (~3-5) podań miejscowych będzie ściśle monitorowanych w szpitalu w celu oceny ewentualnych zdarzeń niepożądanych pod nadzorem pielęgniarki i lekarza.
   2. Pacjent/rodzina będzie mógł samodzielnie stosować osocze do stosowania miejscowego w domu dopiero po monitorowaniu 3-5 podań w szpitalu, rodzicom, którzy czują się komfortowo z procesem przechowywania i podawania, a zdarzenia niepożądane zostały odpowiednio opanowane.
   3. W przypadku jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego, takiego jak podrażnienie, stan zapalny itp. pacjent/rodzina będzie mógł w każdej chwili skontaktować się z odpowiedzialnym lekarzem lub jego obsługą. Odpowiednie strategie leczenia zostaną podjęte natychmiast w przypadku takich zdarzeń. Zostaną opracowane procesy zapobiegające wystąpieniu zdarzenia niepożądanego w przyszłości, jeśli terapia będzie mogła być kontynuowana, a zdarzenie nie zakończy się zgonem i nie zagraża życiu/kończyny. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone producentowi (Canadian Blood Services).

STATYSTYKA

Metody statystyczne Statystyki opisowe dla zmiennych kategorialnych i ciągłych zostaną wykorzystane na podstawie uzyskanych punktów danych i ich rozkładu. Sparowany test T (lub równoważny test nieparametryczny) zostanie wykorzystany do określenia różnic w poziomach plazminogenu przed i po interwencji po 4 tygodniach, 2 miesiącach, 3 miesiącach, 6 miesiącach do 24 miesięcy. Wartość p wynosząca 0,05 zostanie uznana za istotną. Wszystkie analizy danych zostaną przeprowadzone w oprogramowaniu Statistical SAS w wersji 9.4.

PLANOWANE ZGŁOSZENIE UCZESTNIKÓW Obecnie do tego badania zostanie włączony jeden pacjent i 3 członków rodziny. Uzasadnieniem jest to, że jest to niezwykle rzadkie zaburzenie z mniej niż 5 pacjentami w całej Kanadzie i tylko jednym znanym pacjentem w Saskatchewan.

ROZLICZALNOŚĆ DANYCH Brakujące wartości nie zostaną zastąpione wartościami szacunkowymi, ale będą traktowane jako brakujące w ocenie statystycznej. Wszystkie dane od pacjentów zrandomizowanych w badaniu zostaną uwzględnione we wszystkich zestawieniach, wykresach, tabelach podsumowujących i analizach statystycznych.