Behandlung der lignösen Konjunktivitis bei Kindern mit Plasminogenmangel

In diese Studie wird ein Patient mit rezidivierender holziger Konjunktivitis an der University of Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority in Saskatoon aufgenommen.

HINTERGRUND:

Der angeborene Plasminogenmangel ist eine äußerst seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die zur Bildung von extravaskulären fibrinreichen Pseudomembranen in verschiedenen Organsystemen führt, einschließlich des Zentralnervensystems, des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege und des Augen-Ohren-Trakts (1, 2, 3). Die Bindehautbeteiligung in Form von rezidivierenden Verholzungen unter dem Augenlid (holzige Konjunktivitis) ist die häufigste Manifestation (5, 6). Die Symptome sind am schwersten bei Säuglingen und Kindern, wo es je nach betroffenem Organsystem zu Hydrozephalus des zentralen Nervensystems (ZNS), Atemversagen oder Erblindung kommen kann (3,4).

Die konjunktivalen Pseudomembranen treten nach der Exzision wieder auf und zeigen eine schlechte Reaktion auf topische Steroide, Cyclosporin oder die Verabreichung von autologem Serum. Diese Läsionen können zu Bindehautvernarbung, Ptosis, Verlust der Sehschärfe und schließlich zur Erblindung führen5,6.

Plasminogenersatz (in Form von topischen Tropfen von Plasminogenkonzentrat oder allogenem Plasma) hat sich als die wirksamste Methode zur Verhinderung des Wachstums dieser Läsionen erwiesen und wird von den meisten Patienten benötigt, um eine Schädigung der Endorgane zu verhindern.

BEGRÜNDUNG:

In der Literatur wurde über mehr als 200 Fälle von Plasminogenmangel berichtet.(14) Plasminogenersatz (in Form von intraokularen Tropfen eines Plasminogenkonzentrats oder Spenderplasma) hat sich als die wirksamste Methode zur Verhinderung des Wachstums dieser Läsionen erwiesen und wird von den meisten Patienten benötigt, um Endorganschäden zu verhindern (7-20).

Plasminogenkonzentrat ist keine Option, da Plasminogenkonzentrate in Kanada nicht erhältlich sind. Es gibt ein Unternehmen, das Plasminogenkonzentrat in Nordamerika herstellt, das derzeit keine Produkte auf Compassionate-Basis liefert, und es gibt keine offenen klinischen Studien. Ein anderes Unternehmen (Kedrion) produziert es in Italien, obwohl es auch nicht auf Mitgefühlsbasis zur Verfügung stellt. Es ist erheblich kostenintensiv. Kosten: 2800 Euro pro ml Konzentrat. Das Produkt muss ca. 3-12 Monate lang 3-8 Mal täglich auf die betroffene Bindehaut aufgetragen werden.

Alleinige Heparintherapie: Daten aus Fallberichten zeigen die alleinige Anwendung einer Heparintherapie bei lignöser Konjunktivitis bei Kindern, die zu Augenhöhlenentzündung und Zellulitis mit nur teilweiser Kontrolle der Läsion führte (2).

Eine anhaltende Kontrolle dieser Läsionen wurde nur durch Verabreichung von Plasminogen (intravenös [IV]/lokal) oder Plasma (als Plasminogenquelle) allein oder in Verbindung mit anderen Therapien (wie Membranresektion, Heparin usw.) erreicht (7-13) , (15-20).

ZIELE UND ZWECK DER STUDIE:

1. Bestimmen Sie die Sicherheit der topischen Verabreichung von aliquotiertem allogenem Plasma am betroffenen Auge.
2. Bestimmen Sie die Wirksamkeit der topischen Verabreichung von aliquotiertem allogenem Plasma.

PROBEBEHANDLUNGEN:

Das allogene Plasma wird in 3-ml-Aliquots aliquotiert und in 7-ml-Fläschchen/Flaschen gefüllt. Die Fläschchen werden bei -18 Grad Celsius oder niedrigerer Temperatur eingefroren. Zur Verabreichung wird die Durchstechflasche/Flasche auf Raumtemperatur (15–30 Grad Celsius) erwärmt. 1-2 Tropfen aliquotiertes Spenderplasma werden maximal alle 1-5 Stunden pro Tag in das betroffene Auge verabreicht. Die Häufigkeit der Verabreichung von Plasmatropfen kann sich je nach klinischer Beurteilung der lignösen Konjunktivitis und dem Ansprechen auf die Therapie ändern.

STUDIENDAUER

Die Behandlungsdauer beträgt 2 bis 6 Monate. Die Dauer der Studienteilnahme einschließlich Nachbeobachtung beträgt ca. 24 Monate.

STUDIENVARIABLEN

Für diese Studie werden folgende Daten erhoben:

1. Größe der pseudomembranösen Bindehautläsion
2. Sehschärfe des betroffenen Auges
3. Entwicklung von Strabismus oder anderen Sehstörungen im betroffenen Auge
4. Krankengeschichte
5. Körperliche Untersuchung
6. Ergebnisse des Blutgruppen- (ABO, RhD) und Antikörper-Screenings
7. Einzelheiten zu unerwünschten Ereignissen

Alle Daten werden auf dem Datenerfassungsformular erfasst. Die Krankenakte des Teilnehmers gilt als Quelldokument für die Krankengeschichte. Der Laborbericht gilt als Ausgangsdokument für die Labortests.

STOPPREGELN UND UNTERBRECHUNGSKRITERIEN

Abbruchkriterien

1. Der Patient möchte die Studie nicht fortsetzen
2. Der Patient hat eine signifikante Nebenwirkung auf Plasmatropfen

3. Der Patient spricht nach 6 Monaten Intervention nicht auf die Therapie an. Dies ist definiert als:

   1. Keine Größenveränderung der Pseudomembranen nach 6 Monaten empfehlungsgemäß durchgeführter topischer allogener Plasmagabe (mit/ohne operativer Exzision)
   2. Zunahme der Größe pseudomembranöser Läsionen trotz empfohlener Verwendung von aliquotiertem allogenem Plasma
   3. Entwicklung neuer pseudomembranöser Läsionen im Auge, das topisches allogenes Plasma erhält
4. Wirksamere Therapien (flüssiges Plasminogenkonzentrat IV/Intraokular) werden in Kanada verfügbar
5. Plasmatropfen können nicht mehr bereitgestellt werden

ÜBERWACHUNG DER EINHALTUNG DER TEILNEHMER

Die Einhaltung der Vorschriften durch die Teilnehmer wird durch die Führung angemessener Protokolle über die Abgabe von Arzneimitteln und Rücksendeunterlagen bewertet. Die Teilnehmer werden gebeten, das gesamte unbenutzte Studienmedikament bei jedem Besuch in den bereitgestellten Behälter zurückzugeben, um die Verantwortung für das Medikament und die Patienten-Compliance zu messen.

BEWERTUNG DER SICHERHEIT

Zu den Sicherheitsparametern gehören:

1. Direkte klinische Überwachung des Patienten während der ersten 5 intraokularen Plasmaverabreichungen
2. Kommunikation mit dem Patienten und seiner Familie mindestens wöchentlich während der intraokularen Plasmabehandlung.
3. Quellenplasma von Spendern, die negativ auf durch Transfusion übertragbare Infektionen sind
4. Quellplasma vor der Freigabe in die Einrichtung kultivieren, um sicherzustellen, dass keine bakterielle Kontamination vorliegt
5. Klare Anleitung für Eltern zu Situationen, in denen die Plasmaverabreichung beendet und eine klinische Versorgung in Anspruch genommen werden sollte.
6. Kommunikation mit dem pädiatrischen Hämatologiedienst, der rund um die Uhr verfügbar ist, falls Probleme mit der Plasmaverabreichung auftreten
7. Enge Zusammenarbeit mit einem pädiatrischen Augenarzt, der auch das Ansprechen und mögliche Komplikationen überwacht

UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE und STRATEGIEN ZUR MINDERUNG

Gemäß der ICH-Richtlinie für gute klinische Praxis ist ein unerwünschtes Ereignis jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder Teilnehmer einer klinischen Prüfung, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels (Prüfungsprodukts) verbunden ist, unabhängig davon, ob es sich um ein Arzneimittel (Prüfungsprodukt) handelt oder nicht.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte Ereignis, das eines der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Tödlich (d. h. das unerwünschte Ereignis verursacht oder führt tatsächlich zum Tod) 2. Lebensbedrohlich (d. h. das unerwünschte Ereignis setzt den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unmittelbaren Todesrisiko aus). Dies schließt keine unerwünschten Ereignisse ein, die, wenn sie in einer schwereren Form aufgetreten wären oder fortgesetzt werden könnten, zum Tod geführt hätten 3. einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordern oder verlängern 4. zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führen (d führt zu einer erheblichen Störung der Fähigkeit des Patienten, normale Lebensfunktionen auszuführen) 5. Angeborene Anomalie/Geburtsfehler bei einem Neugeborenen/Kleinkind, dessen Mutter dem Studienmedikament ausgesetzt war 6. Bedeutendes medizinisches Ereignis nach Einschätzung des Prüfers (kann z. B. den Patienten gefährden oder einen medizinischen/chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern). STRATEGIEN ZUR RISIKOMINDERUNG

1. Verlust der Privatsphäre und Vertraulichkeit des Patienten:

   1. Alle Patientendaten werden in elektronischen Krankenaktensystemen des Krankenhauses gespeichert, die über angemessene Schutzmaßnahmen verfügen, um die unbefugte Verbreitung von Patientendaten zu verhindern.
   2. Die für die klinische Studie gesammelten Daten werden im von der Universität betriebenen Redcap gespeichert, das passwortgeschützt ist und auf das Studienpersonal beschränkten Zugriff hat.

2. Schwerwiegende oder schwere Nebenwirkung bei topischer Anwendung von aliquotiertem Plasma (Reizung, Entzündung, Infektion usw.)

   1. Die anfänglichen wenigen (~3-5) topischen Verabreichungen werden im Krankenhaus engmaschig überwacht, um nachteilige Ereignisse unter Aufsicht von Pflegekräften und Ärzten zu beurteilen.
   2. Der Patient/die Familie darf das topische Plasma erst zu Hause unabhängig verwenden, nachdem 3-5 Verabreichungen im Krankenhaus überwacht wurden, die Eltern mit dem Lagerungs- und Verabreichungsprozess vertraut sind und unerwünschte Ereignisse angemessen behandelt wurden.
   3. Im Falle eines unerwünschten Ereignisses wie Reizung oder Entzündung usw. können sich Patient/Familie jederzeit an den zuständigen Arzt oder dessen Dienst wenden. Bei solchen Ereignissen werden unverzüglich geeignete Behandlungsstrategien eingeleitet. Es werden Verfahren entwickelt, um das Auftreten des unerwünschten Ereignisses in Zukunft zu verhindern, wenn die Therapie fortgesetzt werden kann und das Ereignis nicht tödlich und nicht lebens-/gliedmaßenbedrohlich ist. Alle unerwünschten Ereignisse werden dem Hersteller (Canadian Blood Services) gemeldet.

STATISTIKEN

Statistische Methoden Beschreibende Statistiken für kategoriale und kontinuierliche Variablen werden auf der Grundlage der erhaltenen Datenpunkte und ihrer Verteilung verwendet. Der gepaarte T-Test (oder ein gleichwertiger nicht-parametrischer Test) wird verwendet, um den Unterschied zwischen den Plasminogenspiegeln zu Studienbeginn und nach der Intervention nach 4 Wochen, 2 Monaten, 3 Monaten, 6 Monaten bis 24 Monaten zu bestimmen. Ein p-Wert von 0,05 wird als signifikant angesehen. Alle Datenanalysen werden in der Statistiksoftware SAS Version 9.4 durchgeführt.

GEPLANTE TEILNEHMERAUFNAHME Derzeit werden ein Patient und 3 Familienmitglieder in diese Studie aufgenommen. Die Begründung ist, dass dies eine äußerst seltene Erkrankung mit weniger als 5 Patienten in ganz Kanada und nur einem bekannten Patienten in Saskatchewan ist.

DATENVERANTWORTLICHKEIT Fehlende Werte werden nicht durch Schätzwerte ersetzt, sondern in der statistischen Auswertung als fehlend behandelt. Alle Daten von Patienten, die in die Studie randomisiert wurden, werden in alle Auflistungen, Diagramme, Übersichtstabellen und statistischen Analysen aufgenommen.