Léčba ligneózní konjunktivitidy u dětí s nedostatkem plasminogenu

Do této studie bude zařazen jeden pacient s recidivující ligneózní konjunktivitidou na University of Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority v Saskatoonu.

POZADÍ:

Vrozená deficience plasminogenu je extrémně vzácná autozomálně recesivní porucha, která vede k tvorbě extravaskulárních pseudomembrán bohatých na fibrin v různých orgánových systémech včetně centrálního nervového systému, gastrointestinálního, respiračního a otofaryngeálního traktu (1, 2, 3). Nejčastějším projevem je postižení spojivky ve formě recidivujících dřevnatých výrůstků pod víčkem (ligneózní konjunktivitida) (5, 6). Příznaky jsou nejzávažnější u kojenců a dětí, kde mohou vést k hydrocefalu centrálního nervového systému (CNS), respiračnímu selhání nebo slepotě, v závislosti na postiženém orgánovém systému (3,4).

Konjunktivální pseudomembrány se po excizi opakují a vykazují špatnou odpověď na lokální steroidy, cyklosporin nebo autologní sérum. Tyto léze mohou vést k jizvení spojivek, ptóze, ztrátě zrakové ostrosti a nakonec ke slepotě5,6.

Náhrada plasminogenu (ve formě lokálních kapek koncentrátu plasminogenu nebo alogenní plazmy) se ukázala jako nejúčinnější způsob prevence růstu těchto lézí a je vyžadována většinou pacientů k prevenci poškození koncových orgánů.

ODŮVODNĚNÍ:

V literatuře bylo popsáno více než 200 případů nedostatku plasminogenu.(14) Náhrada plasminogenu (ve formě nitroočních kapek koncentrátu plasminogenu nebo dárcovské plazmy) se ukázala jako nejúčinnější způsob prevence růstu těchto lézí a je vyžadována většinou pacientů k prevenci poškození koncových orgánů (7-20).

Koncentrát plasminogenu není možný, protože koncentráty plasminogenu nejsou v Kanadě dostupné. Existuje jedna společnost, která vyrábí koncentrát plasminogenu v Severní Americe, která v současné době nedodává žádné produkty na základě soucitu a neexistují žádné otevřené klinické studie. Jiná společnost (Kedrion) jej vyrábí v Itálii, i když také neposkytuje na základě soucitu. Je to výrazně finančně nedostupné. Cena: 2800 eur za ml koncentrátu. Přípravek je třeba aplikovat na postiženou spojivku 3-8x denně po dobu ~3-12 měsíců.

Samotná terapie heparinem: Údaje z kazuistiky ukazují použití samotné terapie heparinem u ligneózní konjunktivitidy u dětí, která vedla k orbitálnímu zánětu a celulitidě s pouze částečnou kontrolou léze (2).

Trvalé kontroly těchto lézí bylo dosaženo pouze podáváním plasminogenu (intravenózní [IV]/lokálně) nebo plazmy (jako zdroje plasminogenu) samostatně nebo ve spojení s jinými terapiemi (jako je resekce membrány, heparin atd. (7-13) , (15-20).

CÍLE A ÚČEL ZKOUŠKY:

1. Zjistěte bezpečnost místního podání alikvotní alogenní plazmy do postiženého oka.
2. Stanovte účinnost topického podání alikvotní alogenní plazmy.

ZKUŠEBNÍ OŠETŘENÍ:

Alogenní plazma bude rozdělena na alikvoty do 3 ml alikvotů a umístěna do 7 ml lahviček/lahví. Lahvičky budou zmrazeny na teplotu -18 stupňů Celsia nebo nižší. Před podáním se lahvička/lahvička zahřeje na pokojovou teplotu (15-30 stupňů Celsia). Do postiženého oka budou podávány maximálně 1-2 kapky alikvotně rozdělené dárcovské plazmy každých 1-5 hodin denně. Frekvence podávání plazmatických kapek se může měnit na základě klinického hodnocení ligneózní konjunktivitidy a odpovědi na terapii.

DÉLKA STUDIA

Doba podávání léčby bude 2 až 6 měsíců. Délka studijní účasti včetně sledování bude přibližně 24 měsíců.

STUDIJNÍ PROMĚNNÉ

Pro tuto studii budou shromážděny následující údaje:

1. Velikost pseudomembranózní spojivkové léze
2. Zraková ostrost postiženého oka
3. Rozvoj strabismu nebo jiných zrakových vad v postiženém oku
4. Zdravotní historie
5. Fyzikální zkouška
6. Výsledky screeningu krevní skupiny (ABO, RhD) a protilátek
7. Podrobnosti o všech nežádoucích událostech

Všechna data budou shromažďována na formuláři sběru dat. Zdravotní záznam účastníka bude považován za zdrojový dokument pro anamnézu. Laboratorní zpráva bude považována za zdrojový dokument pro laboratorní testy.

PRAVIDLA ZASTAVENÍ A KRITÉRIA PRO UKONČENÍ ZASTAVENÍ

Kritéria pro přerušení

1. Pacient nechce ve studii pokračovat
2. Pacient má významnou nežádoucí reakci na kapky plazmy

3. Po 6 měsících od intervence pacient neodpovídá na léčbu. Toto je definováno jako:

   1. Žádná změna velikosti pseudomembrán po 6 měsících lokálního podávání alogenní plazmy provedené dle doporučení (s/bez chirurgické excize)
   2. Zvýšení velikosti pseudomembranózních lézí navzdory doporučenému použití alikvotní alogenní plazmy
   3. Vývoj nových pseudomembranózních lézí v oku přijímajícím topickou alogenní plazmu
4. V Kanadě jsou k dispozici účinnější terapie (tekutý koncentrát plasminogenu IV/nitrooční).
5. Plazmatické kapky již nelze poskytovat

MONITOROVÁNÍ DODRŽOVÁNÍ ÚČASTNÍKŮ

Shoda účastníků bude hodnocena vedením adekvátních záznamů o výdeji léků a záznamů o vrácení. Účastníci budou požádáni, aby při každé návštěvě vrátili veškerý nepoužitý studovaný lék v dodané nádobě jako měřítko odpovědnosti za léky a kompliance pacienta.

POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI

Mezi bezpečnostní parametry patří:

1. Přímé klinické sledování pacienta během úvodních 5 podání nitrooční plazmy
2. Komunikace s pacientem a rodinou alespoň jednou týdně při příjmu nitrooční plazmy.
3. Zdrojová plazma odebraná od dárců, kteří jsou negativní na infekce přenosné transfuzí
4. Zdrojová plazma kultivovaná před uvolněním do zařízení, aby se zajistila žádná bakteriální kontaminace
5. Jasné pokyny pro rodiče o situacích, kdy by mělo být podávání plazmy zastaveno a měla by být zajištěna klinická péče.
6. Komunikace se službou dětské hematologie k dispozici 24/7 v případě jakýchkoli problémů s podáváním plazmy
7. Úzká spolupráce s dětským oftalmologem, který bude také sledovat reakci a potenciální komplikace

NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI a STRATEGIE ZMÍRŇOVÁNÍ

Podle směrnice ICH pro správnou klinickou praxi je nežádoucí příhodou jakákoli neobvyklá lékařská událost u pacienta nebo účastníka klinického hodnocení, kterému byl podán farmaceutický produkt, a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo onemocnění dočasně spojené s užíváním léčivého (zkušebního) přípravku, ať už s léčivým (zkušebním) přípravkem souvisí či nikoli.

Závažné nežádoucí příhody

Závažná nežádoucí příhoda je jakákoli nežádoucí příhoda, která splňuje kterékoli z následujících kritérií:

1. Fatální (tj. nepříznivá událost skutečně způsobuje nebo vede ke smrti) 2. Život ohrožující (tj. nepříznivá událost podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta bezprostřednímu riziku smrti). To nezahrnuje žádnou nežádoucí příhodu, která by se vyskytla v závažnější formě nebo by mohla pokračovat, mohla způsobit smrt 3. Vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci v nemocnici 4. Vede k trvalé nebo významné invaliditě/neschopnosti vede k podstatnému narušení schopnosti pacienta vést normální životní funkce) 5. Vrozená anomálie/vrozená vada u novorozence/kojence narozeného matce vystavené zkoumanému léku 6. Významná zdravotní událost podle úsudku zkoušejícího (např. může ohrozit pacienta nebo může vyžadovat lékařskou/chirurgickou intervenci, aby se zabránilo jednomu z výše uvedených výsledků). STRATEGIE SNÍŽENÍ RIZIK

1. Ztráta soukromí a důvěrnosti pacienta:

   1. Všechny informace o pacientech budou zaznamenány v nemocničních systémech elektronických lékařských záznamů, které mají odpovídající ochranu, aby se zabránilo neoprávněnému šíření informací o pacientech.
   2. Data shromážděná pro klinickou studii budou uchovávána v Univerzitní Redcap, který bude chráněn heslem a bude mít přístup omezený na personál studie.

2. Závažná nebo závažná nežádoucí reakce na topickou aplikaci alikvotní plazmy (podráždění, zánět, infekce atd.)

   1. Počátečních několik (~3-5) lokálních podání bude v nemocnici pečlivě sledováno, aby se vyhodnotily případné nežádoucí účinky pod dohledem ošetřovatele a lékaře.
   2. Pacientovi/rodině bude povoleno používat topickou plazmu samostatně doma pouze po 3-5 podáních v nemocnici monitorovaných, rodičům vyhovuje proces skladování a podávání a nežádoucí účinky byly vhodně zvládnuty.
   3. V případě jakékoli nepříznivé události, jako je podráždění nebo zánět atd. pacient/rodina bude moci kdykoli kontaktovat odpovědného lékaře nebo jeho službu. Pro takové události budou okamžitě přijaty vhodné léčebné strategie. Budou vyvinuty procesy, které zabrání výskytu nežádoucí příhody v budoucnu, pokud bude možné pokračovat v terapii a příhoda není fatální a neohrožuje život/končetinu. Všechny nežádoucí příhody budou hlášeny výrobci (Canadian Blood Services).

STATISTIKA

Statistické metody Na základě získaných datových bodů a jejich rozložení bude použita popisná statistika pro kategorické a spojité proměnné. Párový T test (nebo ekvivalentní neparametrický test) bude použit ke stanovení rozdílu ve výchozích a postintervenčních hladinách plazminogenu ve 4 týdnech, 2 měsících, 3 měsících, 6 měsících až 24 měsících. P-hodnota 0,05 bude považována za významnou. Všechny analýzy dat budou prováděny ve Statistickém softwaru SAS verze 9.4.

PLÁNOVANÉ ZAPOJENÍ ÚČASTNÍKA Do této studie bude v současné době zařazen jeden pacient a 3 členové rodiny. Důvodem je, že se jedná o extrémně vzácnou poruchu s méně než 5 pacienty v celé Kanadě a pouze jedním známým pacientem v Saskatchewanu.

ODPOVĚDNOST DAT Chybějící hodnoty nebudou nahrazeny odhadovanými hodnotami, ale budou považovány za chybějící ve statistickém vyhodnocení. Všechna data od pacientů randomizovaných do studie budou zahrnuta do všech seznamů, grafů, souhrnných tabulek a statistických analýz.