纤溶酶原缺乏症患儿木质性结膜炎的治疗

这项研究将在萨斯卡通萨斯喀彻温省卫生局的萨斯喀彻温大学招募一名复发性木质性结膜炎患者。

背景：

先天性纤溶酶原缺乏症是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，可导致在包括中枢神经系统、胃肠道、呼吸道和耳咽道在内的各种器官系统中形成富含纤维蛋白的血管外假膜 (1, 2, 3)。 最常见的表现是结膜受累，表现为眼睑下方复发性木质增生（木质性结膜炎）(5, 6)。 婴儿和儿童的症状最为严重，可能导致中枢神经系统 (CNS) 脑积水、呼吸衰竭或失明，具体取决于所涉及的器官系统 (3,4)

结膜假膜在切除后复发，对局部类固醇、环孢菌素或自体血清给药反应不佳。 这些病变可导致结膜瘢痕形成、上睑下垂、视力下降并最终导致失明 5,6。

纤溶酶原替代（以纤溶酶原浓缩物或同种异体血浆局部滴剂的形式）已被证明是预防这些病变生长的最有效方式，并且大多数患者需要使用它来预防终末器官损伤。

理由：

文献报道了 200 多例纤溶酶原缺乏症。 (14) 纤溶酶原替代品（以纤溶酶原浓缩物眼内滴剂或供体血浆的形式）已被证明是预防这些病变生长的最有效方式，并且大多数患者需要使用它来预防终末器官损伤 (7-20)。

纤溶酶原浓缩物不是一种选择，因为纤溶酶原浓缩物在加拿大不可用。 北美有一家生产浓缩纤溶酶原的公司，目前不提供任何基于同情的产品，也没有公开的临床试验。 另一家公司 (Kedrion) 在意大利生产它，但它也没有在同情的基础上提供。 这是非常昂贵的。 成本：每毫升浓缩液 2800 欧元。 该产品需要每天涂抹在受影响的结膜上 3-8 次，持续约 3-12 个月。

单独使用肝素治疗：病例报告数据显示单独使用肝素治疗可导致眼眶炎症和蜂窝织炎的儿童木质性结膜炎仅能部分控制病变 (2)。

只有单独使用纤溶酶原（静脉内 [IV]/局部）或血浆（作为纤溶酶原的来源）或结合其他疗法（例如膜切除术、肝素等 (7-13)），才能持续控制这些病变, (15-20)。

试验目标和目的：

1. 确定对受影响的眼睛局部施用等分异体血浆的安全性。
2. 确定等分异体血浆局部给药的功效。

试验治疗：

将同种异体血浆等分成 3 ml 等分试样并置于 7 ml 小瓶/瓶中。 小瓶将在 -18 摄氏度或更低温度下冷冻。 给药时，将小瓶/瓶子加热至室温（15-30 摄氏度）。 每天最多每 1-5 小时将 1-2 滴等分的供体血浆施用于受影响的眼睛。 血浆滴剂的给药频率可以根据木质性结膜炎的临床评估和对治疗的反应而改变。

学习时间

治疗给药期为2至6个月。 参与研究的持续时间（包括随访）约为 24 个月。

研究变量

本研究将收集以下数据：

1. 假膜性结膜病变大小
2. 受影响眼睛的视力
3. 受影响的眼睛出现斜视或其他视觉缺陷
4. 病史
5. 体检
6. 血型（ABO、RhD）和抗体筛查结果
7. 任何不良事件的详细信息

所有数据都将收集在数据收集表上。 参与者的病历将被视为病史的原始文件。 实验室报告将被视为实验室测试的源文件。

停药规则和停药标准

停药标准

1. 患者不想继续研究
2. 患者对血浆滴剂有明显的不良反应

3. 患者在干预 6 个月后对治疗没有反应。 这被定义为：

   1. 根据建议（有/无手术切除）进行局部同种异体血浆给药 6 个月后，假膜的大小没有变化
   2. 尽管推荐使用等分的同种异体血浆，但假膜性病变的大小增加
   3. 接受外用同种异体血浆的眼中出现新的假膜性病变
4. 更有效的疗法（液体纤溶酶原浓缩液 IV/眼内）在加拿大上市
5. 不再提供血浆滴剂

监测参与者的合规性

参与者的依从性将通过维护足够的药物分配日志和返回记录来评估。 参与者将被要求在每次访问时将所有未使用的研究药物归还到提供的容器中，作为药物责任和患者依从性的衡量标准。

安全评估

安全参数包括：

1. 在最初的 5 次眼内血浆给药期间对患者进行直接临床监测
2. 在接受眼内血浆治疗期间，至少每周与患者和家属进行一次沟通。
3. 从输血传染性感染呈阴性的供体采集的源血浆
4. 在释放到设施之前培养的源血浆以确保没有细菌污染
5. 就应该停止血浆给药和获得临床护理的情况向父母提供明确的指导。
6. 如果血浆管理出现任何问题，可全天候 24/7 与儿科血液学服务进行沟通
7. 与儿科眼科医生保持密切联系，他们还将监测反应和潜在并发症

不良事件和缓解策略

根据 ICH 临床试验质量管理规范指南，不良事件是患者或临床研究参与者服用药物产品时发生的任何不良医学事件，不一定与该治疗有因果关系。 因此，AE 可以是与使用医药（研究）产品暂时相关的任何不利和意外迹象（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否与医药（研究）产品相关。

严重不良事件

严重不良事件是指满足以下任一标准的任何不良事件：

1. 致命的（即不良事件实际上导致或导致死亡） 2. 危及生命（即，在研究者看来，不良事件使患者面临直接死亡的风险）。 这不包括任何以更严重的形式发生或允许继续发生的可能导致死亡的不良事件 3. 需要或延长住院治疗 4. 导致持续或严重的残疾/无能力（即不良事件导致患者进行正常生活功能的能力受到实质性破坏） 5. 暴露于研究药物的母亲所生新生儿/婴儿的先天性异常/出生缺陷 6. 研究者判断的重大医疗事件（例如，可能危及患者或可能需要医疗/手术干预以防止上述结果之一）。 风险缓解策略

1. 失去患者隐私和机密：

   1. 所有患者信息都将记录在医院电子病历系统中，该系统具有适当的保护措施以防止未经授权传播患者信息。
   2. 为临床试验收集的数据将保存在大学运营的 Redcap 中，该 Redcap 将受密码保护并且仅限研究人员访问。

2. 对局部应用等分血浆的严重或严重不良反应（刺激、炎症、感染等）

   1. 医院将密切监测最初的少数（~3-5）次局部给药，以在护士和医生的监督下评估任何不良事件。
   2. 只有在医院监测了 3-5 次给药、父母对储存和给药过程感到满意并且不良事件得到适当处理后，患者/家属才被允许在家中独立使用外用血浆。
   3. 如果出现刺激或炎症等任何不良事件，患者/家属将能够随时联系负责的医生或他们的服务。 将立即针对此类事件采取适当的治疗策略。 如果可以继续治疗并且事件是非致命的和非生命/肢体威胁的，将制定流程以防止将来发生不良事件。 所有不良事件都将报告给制造商（加拿大血液服务中心）。

统计数据

统计方法 将根据获得的数据点及其分布使用分类和连续变量的描述性统计。 配对 T 检验（或等效的非参数检验）将用于确定基线和干预后纤溶酶原水平在 4 周、2 个月、3 个月、6 个月至 24 个月时的差异。 0.05 的 p 值将被视为显着。 所有数据分析将在统计软件 SAS 版本 9.4 中进行。

计划参与者入组 目前将入组一名患者和 3 名家庭成员。 理由是这是一种极为罕见的疾病，在整个加拿大只有不到 5 名患者，而在萨斯喀彻温省只有一名已知患者。

数据责任 缺失值不会被估计值替代，但在统计评估中将被视为缺失值。 来自研究中随机分配的患者的所有数据将包含在所有列表、图表、汇总表和统计分析中。