Behandling af ligneous conjunctivitis hos børn med plasminogenmangel

Denne undersøgelse vil inkludere en patient med tilbagevendende bindehindebetændelse ved University of Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority i Saskatoon.

BAGGRUND:

Medfødt plasminogenmangel er en ekstremt sjælden autosomal recessiv lidelse, der fører til dannelse af ekstravaskulære fibrinrige pseudomembraner i forskellige organsystemer, herunder centralnervesystemet, mave-tarmkanalen, luftvejene og otofaryngeale kanaler (1, 2, 3). Konjunktival involvering i form af tilbagevendende træagtige vækster under øjenlåget (ligneous conjunctivitis) er den mest almindelige manifestation (5, 6). Symptomerne er mest alvorlige hos spædbørn og børn, hvor det kan føre til hydrocephalus i centralnervesystemet (CNS), respirationssvigt eller blindhed, afhængigt af det involverede organsystem (3,4)

De konjunktivale pseudomembraner kommer igen efter excision og viser et dårligt respons på topiske steroider, cyclosporin eller autolog serumadministration. Disse læsioner kan føre til konjunktival ardannelse, ptosis, tab af synsstyrke og i sidste ende blindhed5,6.

Plasminogenerstatning (i form af topiske dråber af plasminogenkoncentrat eller allogen plasma) har vist sig at være den mest effektive modalitet til at forhindre vækst af disse læsioner og er påkrævet af de fleste patienter for at forhindre endeorganskader.

RATIONAL:

Mere end 200 tilfælde af plasminogenmangel er blevet rapporteret i litteraturen.(14) Plasminogenerstatning (i form af intraokulære dråber af plasminogenkoncentrat eller donorplasma) har vist sig at være den mest effektive modalitet til at forhindre vækst af disse læsioner og er påkrævet af de fleste patienter for at forhindre endeorganskader (7-20).

Plasminogenkoncentrat er ikke en mulighed, da plasminogenkoncentrater ikke er tilgængelige i Canada. Der er et firma, der producerer plasminogenkoncentrat i Nordamerika, som i øjeblikket ikke leverer nogen produkter på medfølende basis, og der er ingen åbne kliniske forsøg. Et andet firma (Kedrion) producerer det i Italien, selvom det heller ikke yder på medfølende grundlag. Det er betydeligt uoverkommeligt. Pris: 2800 Euro per ml koncentrat. Produktet skal påføres på angrebet bindehinde 3-8 gange om dagen i ~3-12 måneder.

Heparinterapi alene: Case-rapportdata viser anvendelse af heparinterapi alene til bindehindebetændelse hos børn, som førte til orbital inflammation og cellulitis med kun delvis kontrol af læsionen (2).

Vedvarende kontrol af disse læsioner er kun blevet opnået med administration af plasminogen (intravenøs [IV]/lokal) eller plasma (som en kilde til plasminogen) alene eller sammen med andre terapier (såsom membranresektion, heparin osv. (7-13) , (15-20).

PRØVEMÅL OG FORMÅL:

1. Bestem sikkerheden ved topisk administration af alikvoteret allogent plasma til det berørte øje.
2. Bestem effektiviteten af ​​topisk administration af aliquoteret allogent plasma.

PRØVEBEHANDLINGER:

Det allogene plasma opdeles i 3 ml alikvoter og anbringes i 7 ml hætteglas/flasker. Hætteglassene vil blive frosset ved -18 grader Celsius eller lavere temperatur. For at administrere vil hætteglasset/flasken blive opvarmet til stuetemperatur (15-30 grader Celsius). 1-2 dråber alikvoteret donorplasma vil blive administreret til det berørte øje hver 1-5 timer dagligt maksimalt dagligt. Administrationen af ​​plasmadråber kan ændres i frekvens baseret på den kliniske vurdering af bindehindebetændelse og respons på behandlingen.

STUDIEVARIGHED

Behandlingsadministrationsperioden vil være 2 til 6 måneder. Varigheden af ​​studiedeltagelse, inklusive opfølgning, vil være cirka 24 måneder.

STUDIEVARIABLER

Følgende data vil blive indsamlet til denne undersøgelse:

1. Størrelsen af ​​pseudomembranøs konjunktival læsion
2. Synsstyrke af det berørte øje
3. Udvikling af strabismus eller andre synsfejl i det berørte øje
4. Medicinsk historie
5. Fysisk eksamen
6. Blodgruppe (ABO, RhD) og antistof screeningsresultater
7. Detaljer om eventuelle uønskede hændelser

Alle data vil blive indsamlet på dataindsamlingsformularen. Deltagerens journal vil blive anset for at være et kildedokument til sygehistorien. Laboratorierapporten vil blive betragtet som kildedokumentet for laboratorietestene.

STOPSREGLER OG AFBINDELSESKRITERIER

Kriterier for ophør

1. Patienten ønsker ikke at fortsætte undersøgelsen
2. Patienten har en signifikant negativ reaktion på plasmadråber

3. Patienten har ingen respons på behandlingen efter 6 måneders intervention. Dette er defineret som:

   1. Ingen ændring i størrelsen af ​​pseudomembraner efter 6 måneders topisk allogen plasmaadministration udført i henhold til anbefalinger (med/uden kirurgisk excision)
   2. Forøgelse i størrelsen af ​​pseudomembranøse læsioner på trods af anbefalet brug af aliquoteret allogent plasma
   3. Udvikling af nye pseudomembranøse læsioner i øjet, der modtager topisk allogent plasma
4. Mere effektive terapier (flydende plasminogenkoncentrat IV/intraokulært) bliver tilgængelige i Canada
5. Plasma dråber kan ikke længere leveres

OVERVÅGNING AF DELTAGERS OVERHOLDELSE

Deltagerens overholdelse vil blive vurderet ved at vedligeholde tilstrækkelige lægemiddeldispenseringslogfiler og returregistreringer. Deltagerne vil blive bedt om at returnere alt ubrugt forsøgslægemiddel i den medfølgende beholder ved hvert besøg som et mål for lægemiddelansvar og patientcompliance.

VURDERING AF SIKKERHED

Sikkerhedsparametre inkluderer:

1. Direkte klinisk monitorering af patienten under indledende 5 intraokulære plasmaadministrationer
2. Kommunikation med patienten og familien mindst på en ugentlig basis under modtagelse af intraokulært plasma.
3. Kildeplasma indsamlet fra donorer, der er negative for transfusionsoverførbare infektioner
4. Kildeplasma dyrket før frigivelse til facilitet for at sikre ingen bakteriel kontaminering
5. Klar vejledning til forældre om situationer, hvor plasmaadministration bør stoppes, og klinisk pleje skal tilgås.
6. Kommunikation til den pædiatriske hæmatologiske service tilgængelig 24/7 i tilfælde af problemer med plasmaadministration
7. Tæt samarbejde med pædiatrisk øjenlæge, som også vil overvåge respons og potentielle komplikationer

BIVIRKENDE BEGIVENHEDER og AFBÆRKNINGSSTRATEGIER

Ifølge ICH-retningslinjen for god klinisk praksis er en uønsket hændelse enhver uønsket medicinsk hændelse i en patient eller klinisk undersøgelsesdeltager, der har administreret et farmaceutisk produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel (undersøgelses)produkt, uanset om det er relateret til lægemidlet (undersøgelses)produktet eller ej.

Alvorlige uønskede hændelser

En alvorlig uønsket hændelse er enhver uønsket hændelse, der opfylder et af følgende kriterier:

1. Dødelig (dvs. den uønskede hændelse forårsager eller fører til døden) 2. Livstruende (dvs. den uønskede hændelse, efter investigatorens opfattelse, sætter patienten i umiddelbar risiko for døden). Dette omfatter ikke nogen uønskede hændelser, som havde været opstået i en mere alvorlig form, eller havde fået lov til at fortsætte, kunne have forårsaget døden 3. Kræver eller forlænger hospitalsindlæggelse 4. Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet (dvs. resulterer i væsentlig forstyrrelse af patientens evne til at udføre normale livsfunktioner) 5. Medfødt anomali/fødselsdefekt hos en nyfødt/spædbarn født af en mor udsat for undersøgelseslægemiddel 6. Væsentlig medicinsk hændelse efter investigators vurdering (kan f.eks. bringe patienten i fare eller kan kræve medicinsk/kirurgisk indgreb for at forhindre et af de ovenfor anførte resultater). STRATEGIER FOR RISIKOBEGRÆNSNING

1. Tab af patientens privatliv og fortrolighed:

   1. Alle patientoplysninger vil blive registreret i hospitalets elektroniske journalsystemer, som har tilstrækkelig beskyttelse på plads for at forhindre uautoriseret spredning af patientoplysninger.
   2. De indsamlede data til kliniske forsøg vil blive opbevaret i University Operated Redcap, som vil være adgangskodebeskyttet og har adgang begrænset til undersøgelsens personale.

2. Alvorlig eller alvorlig bivirkning ved topiske applikationer af alikvoteret plasma (irritation, betændelse, infektion osv.)

   1. Indledende få (~3-5) topiske administrationer vil blive nøje overvåget på hospitalet for at vurdere for eventuelle bivirkninger med sygeplejerske og lægetilsyn.
   2. Patient/familie vil kun få tilladelse til at bruge det aktuelle plasma uafhængigt i hjemmet, efter at 3-5 indgivelser er blevet overvåget på hospitalet, forældre er fortrolige med opbevaring og administration, og bivirkninger er blevet håndteret korrekt.
   3. I tilfælde af uønskede hændelser såsom irritation eller betændelse osv. vil patienten/familien til enhver tid kunne kontakte den ansvarlige læge eller dennes service. Der vil straks blive iværksat passende behandlingsstrategier for sådanne hændelser. Processer vil blive udviklet for at forhindre, at den uønskede hændelse opstår i fremtiden, hvis terapien kan fortsættes, og hændelsen er ikke-dødelig og ikke-livstruende. Alle uønskede hændelser vil blive rapporteret til producenten (Canadian Blood Services).

STATISTIKKER

Statistiske metoder Der vil blive brugt beskrivende statistik for kategoriske og kontinuerte variabler baseret på opnåede datapunkter og deres fordeling. Parret T-test (eller tilsvarende ikke-parametrisk test) vil blive brugt til at bestemme forskellen i baseline og post-intervention plasminogenniveauer efter 4 uger, 2 måneder, 3 måneder, 6 måneder til 24 måneder. En p-værdi på 0,05 vil blive betragtet som signifikant. Alle dataanalyser vil blive udført i Statistisk software SAS version 9.4.

PLANLAGT TILMELDING AF DELTAGERE Én patient og 3 familiemedlemmer vil i øjeblikket blive tilmeldt denne undersøgelse. Begrundelsen er, at dette er en ekstremt sjælden lidelse med mindre end 5 patienter i hele Canada og kun én kendt patient i Saskatchewan.

DATAANSVARLIGHED Manglende værdier vil ikke blive erstattet af estimerede værdier, men vil blive behandlet som manglende i den statistiske evaluering. Alle data fra patienter randomiseret i undersøgelsen vil blive inkluderet i alle lister, plots, oversigtstabeller og statistiske analyser.