Behandling av ligneös konjunktivit hos barn med plasminogenbrist

Denna studie kommer att rekrytera en patient med återkommande ligneös konjunktivit vid University of Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority i Saskatoon.

BAKGRUND:

Medfödd plasminogenbrist är en extremt sällsynt autosomal recessiv störning som leder till bildning av extravaskulära fibrinrika pseudomembraner i olika organsystem inklusive centrala nervsystemet, mag-tarmkanalen, andningsvägarna och otofaryngeala kanaler (1, 2, 3). Konjunktiva engagemang i form av återkommande vedartade utväxter under ögonlocket (ligneös konjunktivit) är den vanligaste manifestationen (5, 6). Symtomen är allvarligast hos spädbarn och barn, där det kan leda till hydrocefalus i centrala nervsystemet (CNS), andningssvikt eller blindhet, beroende på vilket organsystem som är involverat (3,4)

De konjunktivala pseudomembranen återkommer efter excision och visar dåligt svar på topikala steroider, ciklosporin eller autolog serumadministrering. Dessa lesioner kan leda till konjunktival ärrbildning, ptos, förlust av synskärpa och i slutändan blindhet5,6.

Plasminogenersättning (i form av topiska droppar av plasminogenkoncentrat eller allogen plasma) har visat sig vara den mest effektiva metoden för att förhindra tillväxt av dessa lesioner och krävs av de flesta patienter för att förhindra skador på ändorganen.

LOGISK GRUND:

Mer än 200 fall av plasminogenbrist har rapporterats i litteraturen.(14) Plasminogenersättning (i form av intraokulära droppar av plasminogenkoncentrat eller donatorplasma) har visat sig vara den mest effektiva metoden för att förhindra tillväxt av dessa lesioner och krävs av de flesta patienter för att förhindra ändorganskada (7-20).

Plasminogenkoncentrat är inte ett alternativ eftersom plasminogenkoncentrat inte är tillgängliga i Kanada. Det finns ett företag som producerar plasminogenkoncentrat i Nordamerika som för närvarande inte levererar några produkter på grundval av medkänsla och det finns inga öppna kliniska prövningar. Ett annat företag (Kedrion) tillverkar det i Italien men det tillhandahåller inte heller på grundval av medmänsklighet. Det är betydligt kostnadskrävande. Kostnad: 2800 Euro per ml koncentrat. Produkten måste appliceras på angripen bindhinna 3-8 gånger per dag i ~3-12 månader.

Enbart heparinterapi: Fallrapportdata visar användningen av enbart heparinbehandling för ligneös konjunktivit hos barn som ledde till orbital inflammation och cellulit med endast partiell kontroll av lesionen (2).

Ihållande kontroll av dessa lesioner har endast uppnåtts med administrering av plasminogen (intravenös [IV]/lokal) eller plasma (som en källa till plasminogen) enbart eller i kombination med andra terapier (såsom membranresektion, heparin etc (7-13) , (15-20).

PRÖVENS MÅL OCH SYFTE:

1. Bestäm säkerheten för topikal administrering av alikvoterad allogen plasma till det drabbade ögat.
2. Bestäm effektiviteten av topisk administrering av alikvoterad allogen plasma.

PRÖVBEHANDLINGAR:

Den allogena plasman delas upp i 3 ml alikvoter och placeras i 7 ml flaskor/flaskor. Flaskorna kommer att frysas vid -18 grader Celsius eller lägre temperatur. För att administrera kommer flaskan/flaskan att värmas till rumstemperatur (15-30 grader Celsius). 1-2 droppar alikvoterad donatorplasma kommer att administreras till det drabbade ögat var 1-5 timme per dag maximalt dagligen. Administrering av plasmadroppar kan ändras i frekvens baserat på den kliniska bedömningen av ligneös konjunktivit och respons på terapi.

STUDIETID

Behandlingsadministrationsperioden kommer att vara 2 till 6 månader. Studiedeltagandet, inklusive uppföljning, kommer att vara cirka 24 månader.

STUDIER VARIABLER

Följande data kommer att samlas in för denna studie:

1. Storleken på pseudomembranös konjunktival lesion
2. Synskärpa i det drabbade ögat
3. Utveckling av skelning eller andra synfel i det drabbade ögat
4. Medicinsk historia
5. Fysisk undersökning
6. Resultat för undersökning av blodgrupp (ABO, RhD) och antikroppar
7. Uppgifter om eventuella biverkningar

All data kommer att samlas in på datainsamlingsformuläret. Deltagarens journal kommer att anses vara ett källdokument för sjukdomshistorien. Labbrapporten kommer att betraktas som källdokumentet för labbtesterna.

STOPPREGLER OCH AVBRYTNINGSKRITERIER

Kriterier för avbrytande

1. Patienten vill inte fortsätta studien
2. Patienten har en signifikant negativ reaktion på plasmadroppar

3. Patienten har inget svar på behandlingen efter 6 månaders intervention. Detta definieras som:

   1. Ingen förändring av storleken på pseudomembranen efter 6 månaders topikal allogen plasmaadministrering utförd enligt rekommendationer (med/utan kirurgisk excision)
   2. Ökning av storleken på pseudomembranösa lesioner trots rekommenderad användning av alikvoterad allogen plasma
   3. Utveckling av nya pseudomembranösa lesioner i ögat som får topisk allogen plasma
4. Mer effektiva terapier (flytande plasminogenkoncentrat IV/intraokulärt) blir tillgängliga i Kanada
5. Plasmadroppar kan inte längre tillhandahållas

ÖVERVAKNING AV DELTAGARENS EFTERLEVELSE

Deltagarnas efterlevnad kommer att bedömas genom att upprätthålla adekvata läkemedelsdispenseringsloggar och returregister. Deltagarna kommer att uppmanas att lämna tillbaka allt oanvänt studieläkemedel i den medföljande behållaren vid varje besök som ett mått på läkemedelsansvar och patientens följsamhet.

BEDÖMNING AV SÄKERHET

Säkerhetsparametrar inkluderar:

1. Direkt klinisk övervakning av patienten under initiala 5 intraokulära plasmaadministrationer
2. Kommunikation med patienten och familjen åtminstone en gång i veckan medan du får intraokulär plasma.
3. Källplasma insamlad från givare som är negativa för transfusionsöverförbara infektioner
4. Källplasma odlas innan den släpps till anläggningen för att säkerställa ingen bakteriell kontaminering
5. Tydlig vägledning till föräldrar om situationer där plasmatillförsel bör avbrytas och klinisk vård fås.
6. Kommunikation till den pediatriska hematologitjänsten tillgänglig 24/7 vid eventuella problem med plasmaadministration
7. Nära kontakt med barnögonläkare som också kommer att övervaka respons och potentiella komplikationer

OGIVA HÄNDELSER och STRATEGIER FÖR LÄMPNING

Enligt ICH:s riktlinjer för god klinisk praxis är en biverkning varje ogynnsam medicinsk händelse i en patient eller klinisk undersökningsdeltagare som administrerat en farmaceutisk produkt och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med denna behandling. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en medicinsk (undersöknings)produkt, oavsett om den är relaterad till den medicinska (undersöknings)produkten.

Allvarliga negativa händelser

En allvarlig biverkning är varje biverkning som uppfyller något av följande kriterier:

1. Dödlig (d.v.s. biverkningen orsakar eller leder till döden) 2. Livshotande (d.v.s. biverkningen, enligt utredarens uppfattning, utsätter patienten för omedelbar dödsrisk). Detta inkluderar inte någon biverkning som om den hade inträffat i en allvarligare form, eller fått fortsätta, kan ha orsakat dödsfall 3. Kräver eller förlänger sjukhusvistelse 4. resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga (d.v.s. biverkningen resulterar i avsevärd störning av patientens förmåga att utföra normala livsfunktioner) 5. Medfödd anomali/födelsedefekt hos en nyfödd/spädbarn född av en mamma som exponerats för studieläkemedel 6. Betydande medicinsk händelse enligt utredarens bedömning (kan t.ex. äventyra patienten eller kan kräva medicinska/kirurgiska ingrepp för att förhindra ett av ovanstående resultat). RISKMINDANDE STRATEGIER

1. Förlust av patientens integritet och konfidentialitet:

   1. All patientinformation kommer att registreras i sjukhusets elektroniska journalsystem som har adekvata skydd på plats för att förhindra obehörig spridning av patientinformation.
   2. Data som samlas in för kliniska prövningar kommer att bevaras i University Operated Redcap som kommer att vara lösenordsskyddad och har åtkomst begränsad till studiepersonalen.

2. Allvarliga eller allvarliga biverkningar på topiska appliceringar av alikvoterad plasma (irritation, inflammation, infektion etc.)

   1. Inledande få (~3-5) topikala administreringar kommer att övervakas noga på sjukhuset för att bedöma eventuella biverkningar med omvårdnad och läkares tillsyn.
   2. Patient/familj kommer att tillåtas att använda den topikala plasman självständigt hemma först efter att 3-5 administreringar har övervakats på sjukhus, föräldrar är bekväma med förvaring och administreringsprocessen och biverkningar har hanterats på lämpligt sätt.
   3. Vid eventuella oönskade händelser såsom irritation eller inflammation etc. kommer patienten/familjen att kunna kontakta ansvarig läkare eller deras service när som helst. Lämpliga behandlingsstrategier kommer att vidtas omedelbart för sådana händelser. Processer kommer att utvecklas för att förhindra att biverkningen inträffar i framtiden om terapin kan fortsätta och händelsen är icke-dödlig och icke-livshotande. Alla biverkningar kommer att rapporteras till tillverkaren (Canadian Blood Services).

STATISTIK

Statistiska metoder Beskrivande statistik för kategoriska och kontinuerliga variabler kommer att användas baserat på erhållna datapunkter och deras fördelning. Parat T-test (eller motsvarande icke-parametriskt test) kommer att användas för att bestämma skillnaden i plasminogennivåer vid baslinje och efter intervention vid 4 veckor, 2 månader, 3 månader, 6 månader till 24 månader. Ett p-värde på 0,05 kommer att anses vara signifikant. Alla dataanalyser kommer att utföras i statistisk programvara SAS version 9.4.

PLANERAD DELTAGARE En patient och 3 familjemedlemmar kommer för närvarande att registreras i denna studie. Skälet är att detta är en extremt sällsynt sjukdom med mindre än 5 patienter i hela Kanada och endast en känd patient i Saskatchewan.

DATAANSVAR Saknade värden kommer inte att ersättas med uppskattade värden utan kommer att behandlas som saknade i den statistiska utvärderingen. Alla data från patienter som randomiserats i studien kommer att inkluderas i alla listor, plotter, sammanfattningstabeller och statistiska analyser.