Behandeling van houtachtige conjunctivitis bij kinderen met plasminogeentekort

Deze studie zal een patiënt met recidiverende houtachtige conjunctivitis inschrijven aan de Universiteit van Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority in Saskatoon.

ACHTERGROND:

Congenitale plasminogeendeficiëntie is een uiterst zeldzame autosomaal recessieve aandoening die leidt tot de vorming van extravasculaire fibrinerijke pseudomembranen in verschillende orgaansystemen, waaronder het centrale zenuwstelsel, het maagdarmkanaal, de luchtwegen en de otofaryngeale tractus (1, 2, 3). Conjunctivale betrokkenheid in de vorm van terugkerende houtachtige gezwellen onder het ooglid (ligneeuze conjunctivitis) is de meest voorkomende manifestatie (5, 6). De symptomen zijn het ernstigst bij baby's en kinderen, waar het kan leiden tot hydrocefalie van het centrale zenuwstelsel (CZS), respiratoire insufficiëntie of blindheid, afhankelijk van het betrokken orgaansysteem (3,4)

De conjunctivale pseudomembranen keren terug na excisie en vertonen een slechte respons op lokale steroïden, ciclosporine of autologe serumtoediening. Deze laesies kunnen leiden tot conjunctivale littekens, ptosis, verlies van gezichtsscherpte en uiteindelijk blindheid5,6.

Plasminogeenvervanging (in de vorm van topische druppels plasminogeenconcentraat of allogeen plasma) is de meest effectieve manier gebleken om de groei van deze laesies te voorkomen en wordt door de meeste patiënten vereist om schade aan eindorganen te voorkomen.

RATIONALE:

In de literatuur zijn meer dan 200 gevallen van plasminogeendeficiëntie gemeld.(14) Plasminogeenvervanging (in de vorm van intraoculaire druppels plasminogeenconcentraat of donorplasma) is de meest effectieve manier gebleken om de groei van deze laesies te voorkomen en wordt door de meeste patiënten vereist om schade aan eindorganen te voorkomen (7-20).

Plasminogeenconcentraat is geen optie aangezien plasminogeenconcentraten niet verkrijgbaar zijn in Canada. Er is één bedrijf dat plasminogeenconcentraat produceert in Noord-Amerika dat momenteel geen producten levert op basis van mededogen en er zijn geen open klinische onderzoeken. Een ander bedrijf (Kedrion) produceert het in Italië, hoewel het ook niet op medelevende basis levert. Het is aanzienlijk onbetaalbaar. Kosten: 2800 euro per ml concentraat. Het product moet gedurende ongeveer 3-12 maanden 3-8 keer per dag op het aangetaste bindvlies worden aangebracht.

Alleen heparinetherapie: gegevens uit casusrapporten tonen aan dat alleen heparinetherapie wordt gebruikt voor houtachtige conjunctivitis bij kinderen, wat leidde tot orbitale ontsteking en cellulitis met slechts gedeeltelijke controle van de laesie (2).

Aanhoudende controle van deze laesies is alleen bereikt door toediening van plasminogeen (intraveneus [IV]/lokaal) of plasma (als een bron van plasminogeen) alleen of in combinatie met andere therapieën (zoals membraanresectie, heparine enz. (7-13) , (15-20).

PROEFDOELSTELLINGEN EN DOELSTELLING:

1. Bepaal de veiligheid van lokale toediening van gealiquoteerd allogeen plasma aan het aangedane oog.
2. Bepaal de werkzaamheid van lokale toediening van gealiquoteerd allogeen plasma.

PROEFBEHANDELINGEN:

Het allogene plasma wordt in porties van 3 ml verdeeld en in flesjes/flessen van 7 ml geplaatst. De flesjes worden ingevroren bij -18 graden Celsius of een lagere temperatuur. Voor toediening wordt de injectieflacon/fles opgewarmd tot kamertemperatuur (15-30 graden Celsius). Dagelijks worden maximaal elke 1-5 uur per dag 1-2 druppels donorplasma in porties aan het aangedane oog toegediend. De toediening van plasmadruppels kan in frequentie veranderen op basis van de klinische beoordeling van houtachtige conjunctivitis en respons op therapie.

STUDIE DUUR

De behandelingsperiode zal 2 tot 6 maanden zijn. De duur van deelname aan het onderzoek, inclusief follow-up, zal ongeveer 24 maanden bedragen.

STUDIE VARIABELEN

Voor dit onderzoek worden de volgende gegevens verzameld:

1. Grootte van pseudomembraneuze conjunctivale laesie
2. Gezichtsscherpte van het aangedane oog
3. Ontwikkeling van strabisme of andere visuele defecten in het aangedane oog
4. Medische geschiedenis
5. Fysiek examen
6. Uitslagen bloedgroep (ABO, RhD) en antistofscreening
7. Details van eventuele bijwerkingen

Alle gegevens worden verzameld op het gegevensverzamelingsformulier. Het medisch dossier van de deelnemer wordt beschouwd als een brondocument voor de medische geschiedenis. Het laboverslag wordt beschouwd als het brondocument voor de laboproeven.

STOPREGELS EN BEËINDIGINGSCRITERIA

Criteria voor stopzetting

1. Patiënt wil het onderzoek niet voortzetten
2. Patiënt heeft een significante bijwerking op plasmadruppels

3. Patiënt heeft geen respons op therapie na 6 maanden interventie. Dit wordt gedefinieerd als:

   1. Geen verandering in de grootte van pseudomembranen na 6 maanden topische toediening van allogeen plasma, uitgevoerd volgens de aanbevelingen (met/zonder chirurgische excisie)
   2. Toename van de grootte van pseudomembraneuze laesies ondanks het aanbevolen gebruik van aliquoted allogeen plasma
   3. Ontwikkeling van nieuwe pseudomembraneuze laesies in het oog dat topisch allogeen plasma ontvangt
4. In Canada komen effectievere therapieën (vloeibaar plasminogeenconcentraat IV/Intra-oculair) beschikbaar
5. Plasmadruppels kunnen niet meer worden verstrekt

TOEZICHT OP NALEVING VAN DEELNEMERS

De naleving door de deelnemers zal worden beoordeeld door adequate logboeken voor medicijnuitgifte bij te houden en registraties bij te houden. Deelnemers zullen worden gevraagd om bij elk bezoek alle ongebruikte onderzoeksgeneesmiddelen in de verstrekte container terug te geven als een maatstaf voor de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel en de therapietrouw van de patiënt.

BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID

Veiligheidsparameters omvatten:

1. Directe klinische monitoring van de patiënt tijdens de eerste 5 intraoculaire plasmatoedieningen
2. Communicatie met de patiënt en familie, minstens wekelijks, terwijl intra-oculair plasma wordt toegediend.
3. Bronplasma verzameld van donoren die negatief zijn voor via transfusie overdraagbare infecties
4. Bron plasma gekweekt voordat het naar de faciliteit wordt vrijgegeven om geen bacteriële besmetting te garanderen
5. Duidelijke begeleiding voor ouders over situaties waarin toediening van plasma moet worden stopgezet en toegang moet worden verkregen tot klinische zorg.
6. Communicatie met de pediatrische hematologiedienst 24/7 beschikbaar in geval van problemen met plasmatoediening
7. Nauwe samenwerking met pediatrische oogarts die ook de respons en mogelijke complicaties zal monitoren

ONGEWENSTE GEBEURTENISSEN en MITIGATIESTRATEGIEËN

Volgens de ICH-richtlijn voor goede klinische praktijken is een ongewenst voorval elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of deelnemer aan een klinisch onderzoek die een farmaceutisch product heeft gekregen en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een (onderzoeks)geneesmiddel, al dan niet gerelateerd aan het (onderzoeks)geneesmiddel.

Ernstige bijwerkingen

Een ernstige bijwerking is een bijwerking die aan een van de volgende criteria voldoet:

1. Dodelijk (d.w.z. de bijwerking veroorzaakt feitelijk of leidt tot de dood) 2. Levensbedreigend (d.w.z. de bijwerking brengt de patiënt volgens de onderzoeker onmiddellijk in gevaar om te overlijden). Dit geldt niet voor bijwerkingen die, als ze in een ernstigere vorm hadden plaatsgevonden of hadden mogen voortduren, de dood zouden kunnen hebben veroorzaakt. 3. Ziekenhuisopname van een patiënt is vereist of verlengt. resulteert in een substantiële verstoring van het vermogen van de patiënt om normale levensfuncties uit te voeren) 5. Aangeboren afwijking/geboorteafwijking bij een neonaat/zuigeling geboren uit een moeder die is blootgesteld aan het onderzoeksgeneesmiddel 6. Significante medische gebeurtenis naar het oordeel van de onderzoeker (kan bijvoorbeeld de patiënt in gevaar brengen of kan medische/chirurgische interventie vereisen om een ​​van de hierboven genoemde uitkomsten te voorkomen). RISICOBEPERKINGSSTRATEGIEËN

1. Verlies van privacy en vertrouwelijkheid van de patiënt:

   1. Alle patiëntinformatie zal worden vastgelegd in elektronische medische dossiersystemen van het ziekenhuis, die voldoende bescherming bieden om ongeoorloofde verspreiding van patiëntinformatie te voorkomen.
   2. De gegevens die voor de klinische proef worden verzameld, worden bewaard in de door de universiteit beheerde Redcap, die met een wachtwoord wordt beveiligd en waarvan de toegang beperkt is tot het onderzoekspersoneel.

2. Ernstige of ernstige bijwerking op lokale toepassingen van gealiquoteerd plasma (irritatie, ontsteking, infectie enz.)

   1. De eerste paar (~ 3-5) topische toedieningen zullen nauwlettend worden gevolgd in het ziekenhuis om te beoordelen op eventuele bijwerkingen onder toezicht van verpleging en arts.
   2. Patiënt/Familie mag het topische plasma alleen thuis zelfstandig gebruiken nadat 3-5 toedieningen in het ziekenhuis zijn gecontroleerd, de ouders zich op hun gemak voelen met het opslag- en toedieningsproces en bijwerkingen op de juiste manier zijn behandeld.
   3. In geval van een ongewenst voorval zoals irritatie of ontsteking etc. kan de patiënt/familie te allen tijde contact opnemen met de verantwoordelijke arts of diens dienst. Voor dergelijke gebeurtenissen zullen onmiddellijk passende behandelingsstrategieën worden gevolgd. Er zullen processen worden ontwikkeld om te voorkomen dat de bijwerking zich in de toekomst voordoet als de therapie kan worden voortgezet en de bijwerking niet dodelijk en niet-levensbedreigend is. Alle bijwerkingen worden gemeld aan de fabrikant (Canadian Blood Services).

STATISTIEKEN

Statistische methoden Beschrijvende statistieken voor categorische en continue variabelen zullen worden gebruikt op basis van verkregen gegevenspunten en hun verdeling. Gepaarde T-test (of gelijkwaardige niet-parametrische test) zal worden gebruikt om het verschil in baseline- en post-interventie-plasminogeenspiegels na 4 weken, 2 maanden, 3 maanden, 6 maanden tot 24 maanden te bepalen. Een p-waarde van 0,05 wordt als significant beschouwd. Alle data-analyses worden uitgevoerd in Statistische software SAS versie 9.4.

GEPLANDE INSCHRIJVING VAN DEELNEMERS Eén patiënt en 3 familieleden zullen momenteel in deze studie worden opgenomen. De grondgedachte is dat dit een uiterst zeldzame aandoening is met minder dan 5 patiënten in heel Canada en slechts één bekende patiënt in Saskatchewan.

GEGEVENSVERANTWOORDELIJKHEID Ontbrekende waarden worden niet vervangen door geschatte waarden, maar worden behandeld als ontbrekend in de statistische evaluatie. Alle gegevens van gerandomiseerde patiënten in het onderzoek zullen worden opgenomen in alle lijsten, plots, samenvattende tabellen en statistische analyses.