Ligneous konjunktiviitin hoito lapsilla, joilla on plasminogeenin puutos

Tähän tutkimukseen otetaan yksi potilas, jolla on toistuva sidekalvotulehdus Saskatchewanin yliopistossa, Saskatchewanin terveysviranomaisessa Saskatoonissa.

TAUSTA:

Synnynnäinen plasminogeenipuutos on äärimmäisen harvinainen autosomaalinen resessiivinen häiriö, joka johtaa ekstravaskulaaristen fibriinipitoisten pseudokalvojen muodostumiseen eri elinjärjestelmissä, mukaan lukien keskushermosto, maha-suolikanava, hengityselimet ja nielun alueet (1, 2, 3). Sidekalvon esiintyminen toistuvien puumaisten kasvainten muodossa silmäluomen alla (puumainen sidekalvotulehdus) on yleisin ilmentymä (5, 6). Oireet ovat vakavimpia imeväisillä ja lapsilla, jolloin se voi johtaa keskushermoston vesipäähän, hengitysvajaukseen tai sokeuteen, riippuen kyseessä olevasta elinjärjestelmästä (3,4).

Sidekalvon pseudokalvot uusiutuvat leikkauksen jälkeen ja osoittavat huonoa vastetta paikallisille steroideille, syklosporiinille tai autologiselle seerumille. Nämä vauriot voivat johtaa sidekalvon arpeutumiseen, ptoosiin, näöntarkkuuden menettämiseen ja lopulta sokeuteen5,6.

Plasminogeenin korvaaminen (plasminogeenikonsentraatin tai allogeenisen plasman paikallisten tippojen muodossa) on osoittautunut tehokkaimmaksi menetelmäksi näiden leesioiden kasvun estämisessä, ja useimmat potilaat vaativat sitä elinvaurioiden estämiseksi.

PERUSTELUT:

Kirjallisuudessa on raportoitu yli 200 tapausta plasminogeenin puutteesta.(14) Plasminogeenin korvaaminen (plasminogeenikonsentraatin tai luovuttajan plasman silmänsisäisten pisaroiden muodossa) on osoittautunut tehokkaimmaksi menetelmäksi näiden leesioiden kasvun estämisessä, ja useimmat potilaat vaativat sitä elinvaurion estämiseksi (7-20).

Plasminogeenitiiviste ei ole vaihtoehto, koska plasminogeenikonsentraatteja ei ole saatavilla Kanadassa. Yksi plasminogeenikonsentraattia valmistava yritys Pohjois-Amerikassa ei tällä hetkellä toimita mitään tuotteita myötätuntoisesti eikä avoimia kliinisiä tutkimuksia ole. Toinen yritys (Kedrion) valmistaa sitä Italiassa, vaikka se ei myöskään tarjoa myötätuntoisesti. Se on huomattavasti kustannuksiltaan kohtuuton. Hinta: 2800 euroa/ml konsentraattia. Tuotetta tulee levittää sairaalle sidekalvolle 3-8 kertaa päivässä ~3-12 kuukauden ajan.

Pelkästään hepariinihoito: Tapausraporttien tiedot osoittavat, että hepariinihoitoa on käytetty yksinomaan puun sidekalvotulehdukseen lapsilla, jotka johtivat silmäkuopan tulehdukseen ja selluliittiin, jolloin vaurio oli vain osittain hallinnassa (2).

Näiden leesioiden jatkuva hallinta on saavutettu vain antamalla plasminogeeniä (laskimonsisäistä [IV]/paikallinen) tai plasmaa (plasminogeenin lähteenä) yksinään tai yhdessä muiden hoitojen kanssa (kuten kalvoresektio, hepariini jne. (7-13). , (15-20).

KOKEILUJEN TAVOITTEET JA TARKOITUS:

1. Selvitä sairaan silmään jaetun allogeenisen plasman paikallisen annon turvallisuus.
2. Selvitä jaetun allogeenisen plasman paikallisen annostelun tehokkuus.

KOEHOIDOT:

Allogeeninen plasma jaetaan 3 ml:n eriin ja laitetaan 7 ml:n injektiopulloihin/pulloihin. Injektiopullot pakastetaan -18 celsiusasteeseen tai sitä alhaisempaan lämpötilaan. Annostelua varten injektiopullo/pullo lämmitetään huoneenlämpötilaan (15-30 celsiusastetta). Sairastuneeseen silmään annostellaan 1-2 tippaa eriin jaettua luovuttajan plasmaa 1-5 tunnin välein päivässä. Plasmatippojen antotiheys voi muuttua puun sidekalvotulehduksen kliinisen arvioinnin ja hoitovasteen perusteella.

OPINTOJEN KESTO

Hoidon antojakso on 2-6 kuukautta. Opintoihin osallistumisen kesto seuranta mukaan lukien on noin 24 kuukautta.

TUTKIMUSMUUTTUJIA

Tätä tutkimusta varten kerätään seuraavat tiedot:

1. Pseudomembranoottisen sidekalvovaurion koko
2. Sairastuneen silmän näöntarkkuus
3. Karsastuksen tai muiden näköhäiriöiden kehittyminen sairastuneessa silmässä
4. Lääketieteellinen historia
5. Fyysinen koe
6. Veriryhmä (ABO, RhD) ja vasta-aineseulontatulokset
7. Tiedot kaikista haittatapahtumista

Kaikki tiedot kerätään tiedonkeruulomakkeella. Osallistujan sairauskertomus katsotaan sairaushistorian lähdeasiakirjaksi. Laboratorioraporttia pidetään laboratoriotestien lähdeasiakirjana.

PYSÄYTYSSÄÄNNÖT JA LOPETTAMINEN

Keskeyttämisen kriteerit

1. Potilas ei halua jatkaa tutkimusta
2. Potilaalla on merkittävä haittavaikutus plasmapisaroille

3. Potilas ei reagoi hoitoon 6 kuukauden hoidon jälkeen. Tämä määritellään seuraavasti:

   1. Ei muutosta pseudokalvojen koossa 6 kuukauden paikallisen allogeenisen plasman annon jälkeen suositusten mukaisesti (kirurgisen leikkauksen kanssa tai ilman)
   2. pseudomembranoottisten leesioiden koon suureneminen huolimatta suositellusta eristetyn allogeenisen plasman käytöstä
   3. Uusien pseudomembranoottisten leesioiden kehittyminen silmässä, joka saa paikallista allogeenista plasmaa
4. Kanadassa on saatavilla tehokkaampia hoitomuotoja (nestemäinen plasminogeenikonsentraatti IV / intraokulaarinen).
5. Plasmatippoja ei voida enää antaa

OSALLISTUJIEN NOUDATTAMISEN SEURANTA

Osallistujien noudattaminen arvioidaan pitämällä riittävät lääkkeiden jakelupäiväkirjat ja palautuskirjat. Osallistujia pyydetään palauttamaan kaikki käyttämättömät tutkimuslääkkeet toimitetussa astiassa jokaisella käynnillä lääkevastuun ja potilaan myöntymisen mittana.

TURVALLISUUDEN ARVIOINTI

Turvallisuusparametreja ovat:

1. Potilaan suora kliininen seuranta ensimmäisen 5 silmänsisäisen plasman annon aikana
2. Yhteydenpito potilaan ja perheen kanssa vähintään viikoittain silmänsisäisen plasman saamisen aikana.
3. Lähdeplasma kerätty luovuttajilta, jotka ovat negatiivisia verensiirtoon tarttuvien infektioiden suhteen
4. Lähdeplasma viljellään ennen laitokseen luovuttamista bakteerikontaminaation välttämiseksi
5. Selkeät ohjeet vanhemmille tilanteista, joissa plasman antaminen tulisi lopettaa ja kliiniseen hoitoon päästä.
6. Viestintä lasten hematologiaan on saatavilla 24/7, jos plasman antamisessa ilmenee ongelmia
7. Tiivis yhteys lasten silmälääkäriin, joka myös seuraa vastetta ja mahdollisia komplikaatioita

HAITOTAPAHTUMAT ja VÄHENTÄMISSTRATEGIAT

ICH:n hyvän kliinisen käytännön ohjeen mukaan haittatapahtuma on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma potilaalla tai kliinisen tutkimuksen osanottajalla, jolle on annettu lääkevalmistetta ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen (tutkimus) käyttöön riippumatta siitä, liittyykö lääkkeeseen (tutkimus) tai ei.

Vakavat haittatapahtumat

Vakava haittatapahtuma on mikä tahansa haittatapahtuma, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Kuolettava (eli haittatapahtuma todella aiheuttaa tai johtaa kuolemaan) 2. Henkeä uhkaava (eli haittatapahtuma asettaa tutkijan näkemyksen mukaan potilaan välittömään kuolemaan). Tämä ei sisällä haittatapahtumaa, joka olisi ilmennyt vakavammassa muodossa tai jonka olisi annettu jatkua, olisi voinut aiheuttaa kuoleman 3. Vaatii sairaalahoitoa tai pidentää sairaalahoitoa 4. Aiheuttaa jatkuvaa tai merkittävää vammaa/työkyvyttömyyttä (eli haittatapahtuma aiheuttaa huomattavia häiriöitä potilaan kyvyssä suorittaa normaaleja elämäntoimintoja) 5. Synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio vastasyntyneellä/vauvalla, jonka äiti on altistunut tutkimuslääkkeelle 6. Tutkijan näkemyksen mukaan merkittävä lääketieteellinen tapahtuma (esim. voi vaarantaa potilaan tai vaatia lääketieteellistä/kirurgista toimenpiteitä jonkin yllä luetelluista seurauksista estämiseksi). RISKIEN VÄHENTÄMISSTRATEGIAT

1. Potilaan yksityisyyden ja luottamuksellisuuden menettäminen:

   1. Kaikki potilastiedot tallennetaan sairaalan sähköisiin sairauskertomusjärjestelmiin, joissa on riittävä suojaus potilastietojen luvattoman leviämisen estämiseksi.
   2. Kliinistä tutkimusta varten kerätyt tiedot säilytetään University Operated Redcapissa, joka on suojattu salasanalla ja johon pääsy on rajoitettu tutkimushenkilöstölle.

2. Vakava tai vakava haittavaikutus paikallisesti annosteltuun plasmaan (ärsytys, tulehdus, infektio jne.)

   1. Alkuvaiheessa muutamia (n. 3-5) paikallisia annoksia seurataan tarkasti sairaalassa mahdollisten haittatapahtumien arvioimiseksi hoitotyön ja lääkärin valvonnassa.
   2. Potilas/perhe saa käyttää paikallisesti käytettävää plasmaa itsenäisesti kotona vasta sen jälkeen, kun 3–5 antokertaa on seurattu sairaalassa, vanhemmat ovat tyytyväisiä varastointi- ja antoprosessiin ja haittatapahtumat on hoidettu asianmukaisesti.
   3. Haittatapahtumien, kuten ärsytyksen tai tulehduksen jne. sattuessa potilas/perhe voi milloin tahansa ottaa yhteyttä vastaavaan lääkäriin tai hänen huoltoonsa. Tällaisten tapahtumien varalta ryhdytään välittömästi asianmukaisiin hoitostrategioihin. Prosesseja kehitetään estämään haittatapahtuman esiintyminen tulevaisuudessa, jos hoitoa voidaan jatkaa ja tapahtuma ei ole kuolemaan johtava eikä hengen/raajojen uhka. Kaikki haittatapahtumat ilmoitetaan valmistajalle (Canadian Blood Services).

TILASTOT

Tilastolliset menetelmät Kategoristen ja jatkuvien muuttujien kuvaavia tilastoja käytetään saatujen tietopisteiden ja niiden jakautumisen perusteella. Parillista T-testiä (tai vastaavaa ei-parametrista testiä) käytetään eron määrittämiseen plasminogeenitasoissa lähtötilanteessa ja toimenpiteen jälkeen 4 viikon, 2 kuukauden, 3 kuukauden, 6 kuukauden ja 24 kuukauden välillä. P-arvoa 0,05 pidetään merkittävänä. Kaikki data-analyysit tehdään tilastoohjelmiston SAS versiossa 9.4.

SUUNNITELTU OSALLISTUMINEN Tähän tutkimukseen otetaan tällä hetkellä yksi potilas ja 3 perheenjäsentä. Perusteluna on, että tämä on erittäin harvinainen sairaus, jossa on alle 5 potilasta koko Kanadassa ja vain yksi potilas Saskatchewanissa.

TIETOJEN VASTUU Puuttuvia arvoja ei korvata arvioiduilla arvoilla, vaan niitä käsitellään puuttuvina tilastollisessa arvioinnissa. Kaikki tutkimukseen satunnaistettujen potilaiden tiedot sisällytetään kaikkiin luetteloihin, kaavioihin, yhteenvetotaulukoihin ja tilastollisiin analyyseihin.