非アルコール性脂肪肝疾患におけるリソソーム酸性リパーゼ活性 (NAFLD LAL)

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、世界人口の 4 分の 1 が罹患している多因子疾患です。 肝細胞への脂肪の病理学的蓄積が最初のヒットであり、これは肝臓および肝外の脂質生成、脂肪分解、および大きな脂肪滴のリポファジーの変化によるものです。

リポファジーは NAFLD の発症に重要な役割を果たします。オートリソソームでは、脂肪の小さな液滴がリソソーム酸性リパーゼ (LAL) 酵素によって異化され、コレステロールエステルとトリグリセリドを加水分解してコレステロールと遊離脂肪酸を形成します。

私たちの研究グループは、NAFLDの影響を受けた被験者は、異なる病因の慢性肝疾患患者と比較して酵素活性の低下を示すが、健康な対照被験者と比較して同等のステージングを示すことを実証しました.

白血球は血液中の酵素活性の主要な部位ですが、私たちの研究グループは、LAL 活性が細胞間でどのように交換できるかを示して、血小板内でも検出できることを示しました。

さらに、私たちのグループは、血小板や白血球数とは無関係に、慢性肝疾患から肝硬変に至るまで、細胞内酵素活性がどのように減少するかを初めて示しました。

脂質代謝の変化に寄与する要因の中で、肝臓脂肪の蓄積に対する遺伝的素因を数えなければなりません。 脂肪の消化または貯蔵に関与するタンパク質をコードする遺伝子のいくつかのバリアントが関与しています。

この研究では、パタチン様ホスホリパーゼ ドメイン含有 3 (PNPLA3)、膜貫通 6 スーパーファミリー 2 (TM6SF2)、および 17β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ 13 型 (HSD17B13) が考慮されました。

PNPLA3 遺伝子の rs738409 バリアント (C> G, p.I148M) は、触媒部位が基質に完全にアクセスできないタンパク質で構成され、その結果、貯蔵部位に蓄積します。

このバリアントは、NAFLD 被験者に一般的に見られ、バリアント キャリアが野生型被験者よりも重篤な疾患 (脂肪性肝炎) に向かってどのように速く進行するかが広く報告されています。

TM6SF2 遺伝子は、トリグリセリドの動きに関与する膜輸送体をコードし、rs58542926 (C> T E167K) バリアントは、NAFLD 被験者の肝線維症に対する素因の増加と関連しています。 これはおそらく、タンパク質の機能が失われ、トリグリセリドとコレステロールが肝臓に保持されるためです。

PNPLA3 や TM6SF2 とは異なり、HSD17B13 遺伝子の rs72613567 (TA> TAA) バリアントには、NAFLD の進行に対する保護効果があります。 慢性的な肝臓の損傷から保護し、病気の進行を軽減するタンパク質の機能喪失が特徴ですが、保護効果がどのように発生するかはまだ研究中です.

この疾患の多因子病因により、素因のある遺伝的被験者を対象としたサーベイランスを実施する必要があり、死亡率の増加を特徴とする重度の病理学的形態へのNALFDの進行を防ぐために、この研究では316人の被験者が登録されます。

彼らは次のように分類されます: 18 歳以上 70 歳未満のイタリア系白人、非肝硬変 NAFLD および PNPLA3 I148M バリアントのキャリア、および 18 歳以上 70 歳未満のイタリア系白人 158 人、非肝硬変NAFLDおよび野生型対立遺伝子の保因者。

次の除外基準が考慮されます：過去5年間のあらゆる種類の悪性疾患、あらゆる種類の炎症性または自己免疫疾患、全身使用のためのコルチコステロイド、体重または体組成に影響を与える可能性のあるあらゆる種類の薬物、腎不全（GFR < 90 mL / 分）、心不全（NYHA クラス II ～ IV）、NAFLD 以外のあらゆるタイプの肝疾患、過度のアルコール摂取（男性で 140 g/週以上、女性で 70 g/週以上）、減量への参加過去3か月間のプログラム、胆汁塩、登録前の過去6か月間のコレスチラミン、以前の胆嚢摘出術、胆嚢疾患。

血中脂質（総コレステロールおよび画分、トリグリセリド）、総血中LAL活性を測定し、遺伝子分析を実施し、最終的に血小板へのリパーゼ活性を評価するために、末梢血を採取します。

NAFLDの発症または進行に関する遺伝的素因を比較検討するために、PNPLA3バリアントの有無に応じて、100人の患者で肝エラストグラフィーも実行されます。値 (0.88 ± 0.38 (平均 ± SD)、LIPA プロモーターのメチル化が検討されます。