Lizoszómasav lipáz aktivitás alkoholmentes zsírmájbetegségben (NAFLD LAL)

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) egy többtényezős betegség, amely a világ népességének negyedét érinti. A zsír kóros felhalmozódása a hepatocitákban az első találat, amely a megváltozott máj és extrahepatikus lipogenezisnek, lipolízisnek és a nagy lipidcseppek lipofagiájának köszönhető.

A lipofágia kulcsszerepet játszik a NAFLD kialakulásában, az autolizoszómákban a kis zsírcseppeket a Lisosomal Acid Lipase (LAL) enzim katabolizálja, amely hidrolizálja a koleszterin észtereket és triglicerideket, így koleszterint és szabad zsírsavakat képezve.

Kutatócsoportunk kimutatta, hogy a NAFLD által érintett alanyok csökkent enzimaktivitást mutatnak a különböző etiológiájú, de hasonló stádiumú krónikus májbetegségben szenvedő betegekhez képest, akár az egészséges kontroll személyekhez képest.

A vérben a leukociták az enzimaktivitás fő helyszínei, azonban kutatócsoportunk kimutatta, hogy a vérlemezkék belsejében is kimutatható, bemutatva, hogy a LAL-aktivitás hogyan cserélhető ki a sejtek között.

Ezen túlmenően csoportunk első ízben mutatta be, hogyan csökken az intracelluláris enzimaktivitás, függetlenül a vérlemezkék és leukociták számától, és a krónikus májbetegségtől a cirrhosisig fokozatosan.

A megváltozott lipidmetabolizmushoz hozzájáruló tényezők közé kell számítani a májzsír felhalmozódására való genetikai hajlamot. A zsírok emésztésében vagy tárolásában szerepet játszó fehérjéket kódoló gének számos változata érintett.

Ebben a vizsgálatban a következőket vették figyelembe: patatin-szerű foszfolipáz domént tartalmazó 3 (PNPLA3), Transzmembrán 6 szupercsalád 2 (TM6SF2) és 13-as típusú 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz (HSD17B13).

A PNPLA3 gén rs738409 variánsa (C> G, p.I148M) egy fehérjéből áll, amelyben a katalitikus hely nem teljesen hozzáférhető a szubsztrát számára, amely ennek következtében felhalmozódik a tárolóhelyen.

Ez a variáns általában megtalálható NAFLD alanyoknál, és széles körben beszámoltak arról, hogy a variánshordozók gyorsabban fejlődnek a súlyos betegség (steatohepatitis) felé, mint a vad típusú alanyok.

A TM6SF2 gén egy membrántranszportert kódol, amely részt vesz a trigliceridek mozgásában, az rs58542926 (C> T E167K) variánst pedig a NAFLD alanyok fokozott májfibrózisra való hajlamával társították. Ez valószínűleg a fehérjefunkció elvesztésének tudható be, ami a trigliceridek és a koleszterin visszatartását eredményezi a májban.

A PNPLA3-tól és a TM6SF2-től eltérően a HSD17B13 gén rs72613567 (TA>TAA) variánsa védő hatást fejt ki a NAFLD progressziójával szemben. Jellemzője a fehérje funkcióvesztése, amely védelmet nyújt a krónikus májkárosodás ellen, és mérsékli a betegség progresszióját, bár a védő hatás kifejtésének módját még vizsgálják.

A betegség multifaktoriális etiológiája miatt, az arra hajlamos genetikai alanyok célzott monitorozásának szükségessége miatt, valamint a NALFD súlyos patológiás formák felé történő progressziójának megelőzése érdekében ebbe a vizsgálatba 316 alanyt vonnak be.

A csoportok a következőképpen oszlanak meg: 18 és 70 év feletti olasz kaukázusi, nem cirrhotikus NAFLD-vel és a PNPLA3 I148M variáns hordozóival, valamint 158 ​​olasz kaukázusi alany, 18 és 70 év feletti, nem cirrhotikus NAFLD és a vad típusú allél hordozói.

A következő kizárási kritériumokat kell figyelembe venni: bármilyen típusú rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben, bármilyen típusú gyulladásos vagy autoimmun betegség, szisztémás kortikoszteroidok, bármilyen típusú gyógyszer, amely befolyásolhatja a testsúlyt vagy a testösszetételt, veseelégtelenség (GFR < 90 ml/perc), szívelégtelenség (NYHA II-IV osztály), bármilyen típusú májbetegség, nem pedig NAFLD, túlzott alkoholfogyasztás (> 140 g/hét férfiaknál és 70 g/hét nőknél), súlycsökkentésben való részvétel program az elmúlt 3 hónapban, epesók, kolesztiramin a beiratkozás előtti utolsó 6 hónapban, korábbi kolecisztektómia, epehólyag-betegség.

Perifériás vért vesznek le a hematikus lipidek (összkoleszterin és frakciók, trigliceridek), a teljes vér LAL aktivitásának mérésére, genetikai elemzés elvégzésére és végül a vérlemezkék lipázaktivitásának értékelésére.

A PNPLA3 variáns jelenléte/hiánya alapján 100 betegnél májelasztográfiát is végeznek a NAFLD kialakulására vagy progressziójára való genetikai hajlam mérlegelésére. Végül azoknál az alanyoknál, akiknél a lipáz aktivitás 30%-kal alacsonyabb a normálnál. érték (0,88 ± 0,38 (átlag ± SD)), a LIPA promoter metilációját vizsgáljuk.