Lysosomal Acid Lipase-aktivitet vid icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD LAL)

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) är en multifaktoriell sjukdom som drabbar en fjärdedel av världens befolkning. Patologisk ansamling av fett, in i hepatocyterna, är den första träffen och beror på förändrad lever- och extrahepatisk lipogenes, lipolys och lipofagi hos de stora lipiddropparna.

Lipofagi spelar en nyckelroll i uppkomsten av NAFLD, i autolysosomer kataboliseras små fettdroppar av enzymet Lysosomal Acid Lipase (LAL) som hydrolyserar kolesterolestrar och triglycerider och bildar kolesterol och fria fettsyror.

Vår forskargrupp visade att försökspersoner som drabbats av NAFLD uppvisar en minskad enzymatisk aktivitet antingen jämfört med patienter med kronisk leversjukdom av olika etiologi, men jämförbar stadieindelning, antingen jämfört med friska kontrollpersoner.

Leukocyter är huvudplatsen för enzymatisk aktivitet i blodet, men vår forskargrupp har visat att det också kan detekteras inuti blodplättarna, vilket visar hur LAL-aktiviteten kan utbytas mellan celler.

Dessutom har vår grupp för första gången visat hur den intracellulära enzymatiska aktiviteten minskar, oberoende av antalet blodplättar och leukocyter och progressivt från kronisk leversjukdom upp till cirros.

Bland faktorer som bidrar till förändrad lipidmetabolism måste den genetiska predispositionen för ackumulering av leverfett räknas. Flera varianter av gener som kodar för proteiner som är inblandade i matsmältningen eller lagringen av fetter är involverade.

I denna studie beaktades: patatinliknande fosfolipasdomän innehållande 3 (PNPLA3), Transmembrane 6 superfamilj 2 (TM6SF2) och 17β-Hydroxysteroid dehydrogenas typ 13 (HSD17B13).

rs738409-varianten (C> G, p.I148M) av PNPLA3-genen består av ett protein i vilket det katalytiska stället inte är helt tillgängligt för substratet, vilket följaktligen ackumuleras i lagringsstället.

Denna variant finns ofta hos NAFLD-patienter och det har rapporterats i stor omfattning hur variantbärarna utvecklas snabbare mot allvarlig sjukdom (steatohepatit) än vildtypspatienter.

TM6SF2-genen kodar för en membrantransportör involverad i triglyceridrörelsen, varianten rs58542926 (C> T E167K) har associerats med en ökad predisposition för leverfibros hos NAFLD-patienter. Detta beror sannolikt på förlust av proteinfunktion vilket resulterar i leverretention av triglycerider och kolesterol.

Till skillnad från PNPLA3 och TM6SF2 har rs72613567 (TA>TAA)-varianten av HSD17B13-genen en skyddande effekt mot NAFLD-progression. Det kännetecknas av en proteinförlust av funktion som skyddar mot kronisk leverskada och mildrar utvecklingen av sjukdomen, även om hur den skyddande effekten uppstår är fortfarande under studie.

På grund av sjukdomens multifaktoriella etiologi, behovet av att utföra en riktad övervakning av predisponerade genetiska försökspersoner och, för att förhindra NALFD-progression mot allvarliga patologiska former som kännetecknas av en ökad dödlighet, kommer 316 försökspersoner att registreras i denna studie.

De kommer att delas in enligt följande: italienska kaukasier, i åldern> 18 och <70 år, med icke-cirrhotic NAFLD och bärare av PNPLA3 I148M-varianten, och, 158 italienska kaukasiska försökspersoner, i åldern> 18 och <70 år, med icke-cirrotiska NAFLD och bärare av vildtypsallelen.

Följande uteslutningskriterier kommer att beaktas: alla typer av malign sjukdom under de senaste 5 åren, alla typer av inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar, kortikosteroider för systemisk användning, alla typer av läkemedel som kan påverka kroppsvikten eller kroppssammansättningen, njurinsufficiens (GFR < 90 ml/min), hjärtsvikt (NYHA klass II-IV), någon typ av leversjukdom snarare än NAFLD, överdrivet alkoholintag (> 140 g/vecka för män och 70 g/vecka för kvinnor), deltagande i viktminskning program under de senaste 3 månaderna, gallsalter, kolestyramin under de senaste 6 månaderna före inskrivningen, tidigare kolecystektomi, sjukdom i gallblåsan.

Perifert blod kommer att tas ut för att mäta hematiska lipider (totalt kolesterol och fraktioner, triglycerider), total LAL-aktivitet i blodet, för att utföra genetisk analys och slutligen för att utvärdera lipasaktivitet i blodplättarna.

Leverelastografi kommer också att utföras, hos 100 patienter, beroende på närvaro/frånvaro av PNPLA3-varianten, för att väga upp den genetiska predispositionen för NAFLD-utveckling eller -progression. Slutligen, hos patienter som uppvisar en lipasaktivitet som är 30 % lägre än den normala värde (0,88 ± 0,38 (medelvärde ± SD), kommer metyleringen av LIPA-promotom att studeras.