Lysosomal Acid Lipase-aktivitet ved ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD LAL)

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er en multifaktoriell sykdom som rammer en fjerdedel av verdens befolkning. Patologisk akkumulering av fett, inn i hepatocyttene, er det første treffet og skyldes endret hepatisk og ekstrahepatisk lipogenese, lipolyse og lipofagi av de store lipiddråpene.

Lipofagi spiller en nøkkelrolle i utbruddet av NAFLD, i autolysosomer blir små fettdråper katabolisert av Lysosomal Acid Lipase (LAL) enzym som hydrolyserer kolesterolestere og triglyserider og danner kolesterol og frie fettsyrer.

Forskningsgruppen vår viste at forsøkspersoner som er rammet av NAFLD, har en redusert enzymatisk aktivitet enten sammenlignet med pasienter med kronisk leversykdom av forskjellig etiologi, men sammenlignbar stadie, enten sammenlignet med friske kontrollpersoner.

Leukocytter er hovedstedet for enzymatisk aktivitet i blodet, men vår forskningsgruppe har vist at det også kan påvises inne i blodplatene, noe som viser hvordan LAL-aktiviteten kan utveksles mellom celler.

Videre har vår gruppe for første gang vist hvordan den intracellulære enzymatiske aktiviteten reduseres, uavhengig av antall blodplater og leukocytter og progressivt fra kronisk leversykdom opp til cirrhose.

Blant faktorer som bidrar til endret lipidmetabolisme, må den genetiske predisposisjonen for akkumulering av leverfett telles. Flere varianter av gener som koder for proteiner som er involvert i fordøyelsen eller lagringen av fett, er involvert.

I denne studien ble det vurdert: patatinlignende fosfolipase-domeneholdig 3 (PNPLA3), Transmembrane 6 superfamilie 2 (TM6SF2) og 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (HSD17B13).

rs738409-varianten (C> G, p.I148M) av PNPLA3-genet består av et protein der det katalytiske stedet ikke er helt tilgjengelig for substratet som følgelig akkumuleres i lagringsstedet.

Denne varianten er ofte funnet hos NAFLD-individer, og det har vært mye rapportert hvordan variantbærerne utvikler seg raskere mot alvorlig sykdom (steatohepatitt) enn villtypeindivider.

TM6SF2-genet koder for en membrantransportør involvert i triglyseridbevegelsen, rs58542926 (C>T E167K)-varianten har blitt assosiert med en økt disposisjon for leverfibrose hos NAFLD-personer. Dette skyldes sannsynligvis tap av proteinfunksjon som resulterer i hepatisk retensjon av triglyserider og kolesterol.

I motsetning til PNPLA3 og TM6SF2, har rs72613567 (TA>TAA)-varianten av HSD17B13-genet en beskyttende effekt mot NAFLD-progresjon. Det er preget av et proteintap av funksjon som beskytter mot kronisk leverskade og reduserer utviklingen av sykdommen, selv om hvordan den beskyttende effekten oppstår fortsatt er under studie.

På grunn av sykdommens multifaktorielle etiologi, behovet for å gjennomføre en målrettet overvåking av predisponerte genetiske individer og, for å forhindre NALFD-progresjon mot alvorlige patologiske former preget av økt dødelighet, vil 316 forsøkspersoner bli registrert i denne studien.

De vil bli delt inn som følger: italienske kaukasiere, i alderen> 18 og <70 år, med ikke-cirrhotic NAFLD og bærere av PNPLA3 I148M-varianten, og, 158 italienske kaukasiske forsøkspersoner, i alderen> 18 og <70 år, med ikke-cirrhotic NAFLD og bærere av villtype-allelen.

Følgende eksklusjonskriterier vil bli vurdert: enhver type ondartet sykdom de siste 5 årene, enhver type inflammatorisk eller autoimmun sykdom, kortikosteroider for systemisk bruk, enhver type medikament som kan påvirke kroppsvekt eller kroppssammensetning, nyresvikt (GFR < 90 ml/min), hjertesvikt (NYHA klasse II-IV), enhver type leversykdom i stedet for NAFLD, overdreven alkoholinntak (> 140 g/uke for menn og 70 g/uke for kvinner), deltakelse i vektreduksjon program de siste 3 månedene, gallesalter, kolestyramin de siste 6 månedene før innmelding, tidligere kolecystektomi, galleblæresykdom.

Perifert blod vil bli tatt ut for å måle hematiske lipider (totalt kolesterol og fraksjoner, triglyserider), total LAL-aktivitet i blodet, for å utføre genetisk analyse og til slutt for å evaluere lipaseaktivitet i blodplatene.

Leverelastografi vil også bli utført, hos 100 pasienter, i henhold til tilstedeværelse/fravær av PNPLA3-varianten, for å veie opp den genetiske predisposisjonen for utvikling eller progresjon av NAFLD. Til slutt, hos forsøkspersoner som har en lipaseaktivitet som er 30 % lavere enn normalen. verdi (0,88 ± 0,38 (gjennomsnitt ± SD), vil metyleringen av LIPA-promotoren bli studert.