Lysosomale zure lipase-activiteit bij niet-alcoholische leververvetting (NAFLD LAL)

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is een multifactoriële ziekte die een kwart van de wereldbevolking treft. Pathologische ophoping van vet, in de hepatocyten, is de eerste hit en is te wijten aan veranderde hepatische en extrahepatische lipogenese, lipolyse en lipofagie van de grote lipidedruppeltjes.

Lipofagie speelt een sleutelrol bij het ontstaan ​​van NAFLD, in de autolysosomen worden kleine vetdruppeltjes gekataboliseerd door Lysosomal Acid Lipase (LAL) enzym dat cholesterolesters en triglyceriden hydrolyseert en cholesterol en vrije vetzuren vormt.

Onze onderzoeksgroep toonde aan dat proefpersonen met NAFLD een verminderde enzymatische activiteit vertonen in vergelijking met patiënten met een chronische leverziekte met een andere etiologie, maar vergelijkbare stadiëring, of in vergelijking met gezonde controlepersonen.

Leukocyten zijn de belangrijkste plaats van enzymatische activiteit in het bloed, maar onze onderzoeksgroep heeft aangetoond dat het ook in de bloedplaatjes kan worden gedetecteerd, wat aantoont hoe de LAL-activiteit tussen cellen kan worden uitgewisseld.

Bovendien heeft onze groep voor het eerst aangetoond hoe de intracellulaire enzymatische activiteit wordt verminderd, onafhankelijk van het aantal bloedplaatjes en leukocyten en progressief van chronische leverziekte tot cirrose.

Tot de factoren die bijdragen aan een veranderd vetmetabolisme, moet de genetische aanleg voor de ophoping van levervet worden gerekend. Er zijn verschillende varianten van genen bij betrokken die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de vertering of opslag van vetten.

In deze studie werden overwogen: patatine-achtige fosfolipase-domein bevattende 3 (PNPLA3), Transmembraan 6 superfamilie 2 (TM6SF2) en 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (HSD17B13).

De rs738409-variant (C>G, p.I148M) van het PNPLA3-gen bestaat uit een eiwit waarvan de katalytische plaats niet volledig toegankelijk is voor het substraat, dat zich bijgevolg ophoopt in de opslagplaats.

Deze variant wordt vaak aangetroffen bij NAFLD-patiënten en er is algemeen gerapporteerd hoe de variantdragers sneller evolueren naar ernstige ziekte (steatohepatitis) dan wildtype-patiënten.

Het TM6SF2-gen codeert voor een membraantransporter die betrokken is bij de beweging van triglyceriden, de variant rs58542926 (C> T E167K) is in verband gebracht met een verhoogde aanleg voor leverfibrose bij NAFLD-patiënten. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het verlies van eiwitfunctie resulterend in hepatische retentie van triglyceriden en cholesterol.

In tegenstelling tot PNPLA3 en TM6SF2 heeft de rs72613567 (TA>TAA)-variant van het HSD17B13-gen een beschermend effect tegen NAFLD-progressie. Het wordt gekenmerkt door een functieverlies van eiwitten dat beschermt tegen chronische leverbeschadiging en de progressie van de ziekte verzacht, hoewel het beschermende effect nog wordt bestudeerd.

Vanwege de multifactoriële etiologie van de ziekte, de noodzaak om gerichte surveillance uit te voeren bij gepredisponeerde genetische proefpersonen en om NALFD-progressie naar ernstige pathologische vormen gekenmerkt door een verhoogde mortaliteit te voorkomen, zullen in deze studie 316 proefpersonen worden opgenomen.

Ze zullen als volgt worden verdeeld: Italiaanse blanken, ouder dan 18 en <70 jaar, met niet-cirrose NAFLD en dragers van de PNPLA3 I148M-variant, en 158 Italiaanse blanke proefpersonen, ouder dan 18 en <70 jaar, met niet-cirrose NAFLD en dragers van het wildtype allel.

De volgende uitsluitingscriteria worden overwogen: elk type kwaadaardige ziekte in de afgelopen 5 jaar, elk type ontstekings- of auto-immuunziekte, corticosteroïden voor systemisch gebruik, elk type geneesmiddel dat het lichaamsgewicht of de lichaamssamenstelling kan beïnvloeden, nierinsufficiëntie (GFR < 90 ml / min), hartfalen (NYHA-klassen II-IV), elk type leverziekte in plaats van NAFLD, overmatig alcoholgebruik (> 140 g / week voor mannen en 70 g / week voor vrouwen), deelname aan een gewichtsvermindering programma in de afgelopen 3 maanden, galzouten, cholestyramine in de laatste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, eerdere cholecystectomie, galblaasaandoening.

Perifeer bloed zal worden afgenomen om hematische lipiden (totaal cholesterol en fracties, triglyceriden), totale bloed-LAL-activiteit te meten, om genetische analyse uit te voeren en ten slotte om lipase-activiteit in de bloedplaatjes te evalueren.

Hepatische elastografie zal ook worden uitgevoerd, bij 100 patiënten, afhankelijk van de aanwezigheid/afwezigheid van de PNPLA3-variant, om de genetische aanleg voor de ontwikkeling of progressie van NAFLD af te wegen. waarde (0,88 ± 0,38 (gemiddelde ± SD), zal de methylatie van de LIPA-promoter bestudeerd worden.