非酒精性脂肪肝中的溶酶体酸性脂肪酶活性 (NAFLD LAL)

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种影响世界四分之一人口的多因素疾病。 脂肪在肝细胞中的病理性积累是第一个打击，是由于改变了肝脏和肝外脂肪生成、脂肪分解和大脂滴的脂肪吞噬。

脂肪吞噬在 NAFLD 的发病中起着关键作用，在自溶酶体中，小脂肪滴被溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 分解代谢，该酶水解胆固醇酯和甘油三酯，形成胆固醇和游离脂肪酸。

我们的研究小组证明，与不同病因的慢性肝病患者相比，受 NAFLD 影响的受试者酶活性降低，但与健康对照受试者相比分期相当。

白细胞是血液中酶促活性的主要部位，然而，我们的研究小组表明，它也可以在血小板内部检测到，证明了 LAL 活性如何在细胞之间交换。

此外，我们小组首次展示了细胞内酶活性如何降低，与血小板和白细胞计数无关，并且从慢性肝病逐渐发展为肝硬化。

在导致脂质代谢改变的因素中，必须计算肝脂肪积累的遗传倾向。 涉及编码与脂肪消化或储存有关的蛋​​白质的几种基因变体。

在这项研究中考虑了：含有 patatin 样磷脂酶结构域的 3 (PNPLA3)、跨膜 6 超家族 2 (TM6SF2) 和 13 型 17β-羟基类固醇脱氢酶 (HSD17B13)。

PNPLA3 基因的 rs738409 变体 (C> G, p.I148M) 由一种蛋白质组成，其中催化位点不能完全接近底物，因此会在储存位点积累。

这种变异在 NAFLD 受试者中很常见，并且已经广泛报道了变异携带者如何比野生型受试者更快地发展为严重疾病（脂肪性肝炎）。

TM6SF2 基因编码参与甘油三酯运动的膜转运蛋白，rs58542926 (C> T E167K) 变体与 NAFLD 受试者肝纤维化易感性增加有关。 这可能是由于蛋白质功能的丧失导致甘油三酯和胆固醇在肝脏中滞留。

与 PNPLA3 和 TM6SF2 不同，HSD17B13 基因的 rs72613567 (TA> TAA) 变体对 NAFLD 进展具有保护作用。 它的特点是蛋白质功能丧失，可防止慢性肝损伤并减轻疾病的进展，尽管保护作用如何发生仍在研究中。

由于该疾病的多因素病因，需要对易感遗传受试者进行有针对性的监测，并且为了防止 NALFD 进展为以死亡率增加为特征的严重病理形式，在本研究中，将招募 316 名受试者。

他们将按如下方式划分：意大利白种人，年龄 > 18 岁且 <70 岁，非肝硬化性 NAFLD 和 PNPLA3 I148M 变体携带者，以及 158 名意大利白种人受试者，年龄 > 18 岁且 <70 岁，非肝硬化NAFLD 和野生型等位基因的携带者。

将考虑以下排除标准：过去 5 年内任何类型的恶性疾病，任何类型的炎症或自身免疫性疾病，全身使用皮质类固醇，可能影响体重或身体成分的任何类型的药物，肾功能不全（GFR < 90 毫升/分钟）、心力衰竭（NYHA II-IV 级）、任何类型的肝病而非 NAFLD、过量饮酒（男性 > 140 克/周，女性 70 克/周），参与减肥过去 3 个月的计划，胆盐，消胆胺 在入组前的最后 6 个月，既往胆囊切除术，胆囊疾病。

将抽取外周血以测量血脂（总胆固醇和组分、甘油三酯）、全血 LAL 活性，以进行遗传分析并最终评估进入血小板的脂肪酶活性。

根据是否存在 PNPLA3 变体，还将对 100 名患者进行肝脏弹性成像，以衡量 NAFLD 发展或进展的遗传易感性 最后，在脂肪酶活性比正常人低 30% 的受试者中值 (0.88 ± 0.38 (平均值 ± SD))，将研究 LIPA 启动子的甲基化。