비알코올성 지방간 질환에서 리소좀산 리파아제 활성 (NAFLD LAL)

비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 세계 인구의 4분의 1에 영향을 미치는 다인성 질병입니다. 간세포로의 지방의 병리학적 축적은 첫 번째 타격이며 변경된 간 및 간외 지방 생성, 지방 분해 및 큰 지질 방울의 지방 포식으로 인한 것입니다.

Lipophagy는 NAFLD 발병에 핵심적인 역할을 합니다. autolysosomes에서 지방의 작은 방울은 콜레스테롤과 유리 지방산을 형성하는 콜레스테롤 에스테르와 트리글리세리드를 가수분해하는 LAL(Lysosomal Acid Lipase) 효소에 의해 분해됩니다.

우리 연구 그룹은 NAFLD에 영향을 받은 피험자가 다른 병인의 만성 간 질환 환자와 비교하여 감소된 효소 활성을 나타내지만 건강한 대조군 피험자와 비교할 때 비슷한 병기 결정을 나타냄을 입증했습니다.

백혈구는 혈액 내 효소 활성의 주요 부위이지만, 우리 연구 그룹은 백혈구가 혈소판 내부에서도 검출될 수 있음을 보여주어 LAL 활성이 세포 간에 어떻게 교환될 수 있는지를 보여주었습니다.

또한, 우리 그룹은 처음으로 혈소판 및 백혈구 수와 독립적으로 그리고 만성 간 질환에서 간경화에 이르기까지 점진적으로 세포 내 효소 활동이 어떻게 감소하는지 보여주었습니다.

변경된 지질 대사에 기여하는 요인 중에서 간 지방 축적에 대한 유전적 소인을 고려해야 합니다. 지방의 소화 또는 저장과 관련된 단백질을 암호화하는 여러 유전자 변이가 관련되어 있습니다.

이 연구에서는 PNPLA3(patatin-like phospholipase domain-containing 3), Transmembrane 6 superfamily 2(TM6SF2) 및 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 13(HSD17B13)을 고려했습니다.

PNPLA3 유전자의 rs738409 변종(C>G, p.I148M)은 촉매 부위가 기질에 완전히 접근할 수 없어 결과적으로 저장 부위에 축적되는 단백질로 구성됩니다.

이 변이는 NAFLD 피험자에서 흔히 발견되며 변이체 보균자가 야생형 피험자보다 중증 질환(지방간염)으로 더 빠르게 진행하는 방법이 널리 보고되었습니다.

TM6SF2 유전자는 트리글리세리드 운동에 관여하는 막 수송체를 암호화하며, rs58542926(C> T E167K) 변이체는 NAFLD 피험자에서 간 섬유증에 대한 소인 증가와 관련이 있습니다. 이것은 중성 지방과 콜레스테롤의 간장 저류를 초래하는 단백질 기능의 상실로 인한 것 같습니다.

PNPLA3 및 TM6SF2와 달리 HSD17B13 유전자의 rs72613567(TA>TAA) 변이체는 NAFLD 진행에 대한 보호 효과가 있습니다. 보호 효과가 발생하는 방법은 아직 연구 중이지만 만성 간 손상으로부터 보호하고 질병의 진행을 완화하는 단백질 기능 상실이 특징입니다.

질병의 다인성 병인으로 인해, 소인이 있는 유전적 피험자에 대한 표적 감시 수행의 필요성, 그리고 사망률 증가를 특징으로 하는 중증 병리학적 형태로의 NALFD 진행을 방지하기 위해, 본 연구에서 316명의 피험자가 등록될 것입니다.

그들은 다음과 같이 나누어질 것입니다: 비간경변성 NAFLD 및 PNPLA3 I148M 변종 보인자가 있는 18세 이상 70세 미만의 이탈리아 백인, 및 비간경변증이 있는 18세 이상 70세 미만의 이탈리아 백인 158명 NAFLD 및 야생형 대립유전자의 보인자.

다음 제외 기준이 고려됩니다: 지난 5년 동안의 모든 유형의 악성 질환, 모든 유형의 염증성 또는 자가 면역 질환, 전신용 코르티코스테로이드, 체중 또는 신체 구성에 영향을 미칠 수 있는 모든 유형의 약물, 신장 기능 부전(GFR < 90mL/분), 심부전(NYHA 클래스 II-IV), NAFLD가 아닌 모든 유형의 간 질환, 과도한 알코올 섭취(남성의 경우 > 140g/주, 여성의 경우 70g/주), 체중 감량 참여 지난 3개월 동안의 프로그램, 담즙염, 등록 전 지난 6개월 동안의 콜레스티라민, 이전 담낭 절제술, 담낭 질환.

혈액 지질(총 콜레스테롤 및 분획, 트리글리세리드), 총 혈액 LAL 활성을 측정하고, 유전자 분석을 수행하고, 최종적으로 혈소판으로의 리파제 활성을 평가하기 위해 말초 혈액을 채취할 것입니다.

NAFLD 발병 또는 진행에 대한 유전적 소인을 평가하기 위해 100명의 환자에서 PNPLA3 변이의 존재/부재에 따라 간 탄성촬영술도 실시할 예정입니다. 값(0.88 ± 0.38(평균 ± SD), LIPA 프로모터의 메틸화를 연구할 것입니다.