プロプラノロールとフォン・ヒッペル・リンダウ病 (PRO-HEB)

「フォン・ヒッペル・リンダウ病 (VHL) は、悪性腫瘍 (腎癌、膵臓の神経内分泌腫瘍)、または良性腫瘍 (網膜血管芽細胞腫 (HB)、小脳、脊髄腫瘍) に関連する癌の素因を持つ、常染色体優性の家族性症候群です。 、内リンパ嚢腫瘍および褐色細胞腫は、VHL 腫瘍抑制遺伝子の浸透度の高い変異の結果です。 複数の HB を有する患者は、複数の介入を必要とし、次第に重度の神経学的後遺症が残る可能性があります。 いくつかの薬物治療 (インターフェロン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤) が提案され、手術の代替として、または手術を遅らせるためにテストされています。 これらの研究のいずれも、定期的な診療において、これらの治療法のいずれかの使用を支持するような好ましいベネフィットとリスクのバランスを示していません。 プロプラノロール（ベータ遮断薬）は、新生児の最も一般的な血管腫瘍である乳児血管腫の治療に使用されています。 このメカニズムは、その抗血管新生効果とアポトーシス促進効果に関連しています。 最近、in vitro 研究で、プロプラノロールが血管芽細胞腫細胞の HIF (VHL 遺伝子が主な調節因子である低酸素誘導因子) 経路の標的遺伝子の発現を減少させ、その生存率に影響を与えることが実証されました。 プロプラノロールの有効性 (すべての HB の安定化と血清 VEGF レベルの低下) は、第 III 相研究で示されましたが、網膜 HB でのみ示されました。 CNS HB に対するプロプラノロールの効果を評価した唯一の研究は遡及的であり、限られた数の患者が関与していました。 それにもかかわらず、それは HB の成長率の減少を示した。 したがって、研究者は、VHL 疾患患者の CNS HB 増殖に対するプロプラノロールの効果を研究するために、ランダム化比較試験を実施することを提案しています。 患者は、定期的なフォローアップ訪問中または脳神経外科医による電話中に研究に紹介されます。 同意書に署名した適格な患者は、包含/無作為化の前に、プロプラノロールの使用に対する禁忌を除外するために心臓病の相談を受けます。 心臓専門医によって禁忌が検出された場合、その患者は研究に含まれません。

次に、禁忌のない患者が含まれ、無作為化（1：1）されて、経口プロプラノロール（120 mg /日、徐々に開始（来院時に血圧と心拍数をモニタリングしながら）を24か月間または通常のフォローアップ）を受けます。 無作為化は、最初のCNS HBの数で階層化されます（<5または≥5）。

最初に存在する CNS HB のマッピングと測定により、初期画像 (MRI) 精査 (脳と脊髄) が実行されます。

臨床的（3 か月ごと）および放射線学的フォローアップ（MRI）は 6 か月ごと、または新しい神経学的症状が現れた場合。 これらのフォローアップ訪問中に、耐性と二次エンドポイントも評価されます。 患者は、無作為化後 26 か月まで追跡されます。

主要評価項目は、患者の治療群を知らされていない 2 人の神経放射線科医によって中央で評価されます。 他の放射線学的エンドポイント (浮腫、成長速度、デノボ HB 発生) も、同じ神経放射線科医によって中央で評価され、治療群は知らされません。

フォローアップ中、手術の使用はプロトコルによって変更されず、現在の推奨に従って、患者を担当する医師の裁量に任されます。 統計分析：

無作為化は、2 つのグループ間で 1:1 の比率で実行されます。 CNS HB の初期数 (<5 または ≥5) で階層化されます。 有効性エンドポイント分析は、治療意図（ITT、無作為化されたすべての患者）集団で実行され、割り当てられたグループに従ってすべての患者が分析されます。