Propranolol a von Hippel-Lindauova choroba (PRO-HEB)

„Von Hippel-Lindauova nemoc (VHL) je familiární syndrom, autosomálně dominantní, s predispozicí k rakovině, sdružující maligní nádory (renální karcinomy, neuroendokrinní nádory slinivky břišní) nebo benigní nádory (retinální hemangioblastomy (HB), mozečku, míchy nádory endolymfatického vaku a feochromocytomy, což je důsledek mutací s vysokou penetrací v genu pro potlačení tumoru VHL. Pacient s mnohočetnou HB může vyžadovat mnohočetné intervence, které mohou zanechávat progresivně závažné neurologické následky. Bylo navrženo a testováno několik léků (interferon, inhibitory tyrozinkinázy, antiangiogenní činidla) jako alternativy k chirurgickému zákroku nebo k jeho oddálení. Žádná z těchto studií neprokázala příznivý poměr přínosů a rizik, který by podporoval použití kterékoli z těchto léčebných metod, které mají někdy velké vedlejší účinky, v běžné praxi. Propranolol (beta-blokátor) se úspěšně používá k léčbě infantilních hemangiomů, nejčastějšího cévního nádoru novorozenců. Mechanismus souvisí s jeho antiangiogenetickými a proapoptotickými účinky. Nedávno in vitro studie prokázaly, že propranolol snížil expresi cílových genů dráhy HIF (hypoxia-inducible factor, jehož hlavním regulátorem je gen VHL) v buňkách hemangioblastomu a ovlivnil jejich viabilitu. Účinnost propranololu (stabilizace veškerého HB a pokles sérových hladin VEGF) byla prokázána ve studii fáze III, ale pouze u retinálního HB. Jediná studie, která hodnotila účinek propranololu na CNS HB, byla retrospektivní a zahrnovala omezený počet pacientů. Přesto vykázala pokles tempa růstu HB. Výzkumník proto navrhuje provést randomizovanou kontrolovanou studii ke studiu účinku propranololu na růst CNS HB u pacientů s VHL onemocněním. Pacienti budou do studie uvedeni během rutinní následné návštěvy nebo během telefonického hovoru jejich neurochirurgem. Způsobilí pacienti, kteří podepsali formulář souhlasu, budou před zařazením/randomizací absolvovat kardiologickou konzultaci, aby se vyloučila kontraindikace použití propranololu. Pokud kardiolog zjistí kontraindikaci, pacient nebude zařazen do studie.

Poté budou zařazeni a randomizováni pacienti bez kontraindikací (1:1), kteří budou dostávat buď perorálně propranolol (120 mg/den, zahajuje se postupně (s monitorováním krevního tlaku a srdeční frekvence při návštěvách) po dobu 24 měsíců nebo obvyklého sledování. Randomizace bude stratifikována podle počtu počátečních HB CNS (<5 nebo ≥5).

Bude provedeno počáteční zobrazení (MRI) (mozek a mícha) s mapováním a měřením CNS HB, zpočátku přítomné.

Klinické (každé tři měsíce) a radiologické sledování každých 6 měsíců (MRI) nebo když se objeví nové neurologické příznaky. Během těchto následných návštěv bude také hodnocena tolerance a sekundární cílové parametry. Pacienti budou sledováni až 26 měsíců po randomizaci.

Primární cílový ukazatel bude posuzován centrálně dvěma neuroradiology, zaslepenými vůči pacientově léčebnému rameni. Ostatní radiologické koncové body (edém, rychlost růstu, de novo výskyt HB) budou také hodnoceny centrálně, stejnými neuroradiology, zaslepenými vůči léčebnému rameni.

Během sledování nebude použití operace protokolem upraveno a bude ponecháno na uvážení lékaře, který má pacienta na starosti, podle aktuálních doporučení. Statistická analýza:

Randomizace bude provedena v poměru 1:1 mezi oběma skupinami. Bude stratifikován podle počátečního počtu CNS HB (<5 nebo ≥5). Analýzy koncových bodů účinnosti budou provedeny na populaci s úmyslem léčit (ITT, všichni randomizovaní pacienti), ve které budou všichni pacienti analyzováni podle přidělené skupiny.