Propranolol y enfermedad de Von Hippel-Lindau (PRO-HEB)

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome familiar, autosómico dominante, de predisposición al cáncer, que se asocia a tumores malignos (carcinomas renales, tumores neuroendocrinos del páncreas), o tumores benignos (hemangioblastomas retinianos (HB), cerebelosos, medulares , tumores del saco endolinfático y feocromocitomas, que es consecuencia de mutaciones de alta penetrancia en el gen de supresión tumoral VHL. Un paciente con HB múltiple puede requerir múltiples intervenciones, que pueden dejar secuelas neurológicas progresivamente graves. Se han propuesto y probado varios tratamientos farmacológicos (interferón, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes antiangiogénicos) como alternativas a la cirugía o para retrasarla. Ninguno de estos estudios ha demostrado una relación beneficio-riesgo favorable que apoye el uso de cualquiera de estos tratamientos, que a veces tienen efectos secundarios importantes, en la práctica habitual. El propranolol (bloqueador beta) se usa con éxito para el tratamiento de hemangiomas infantiles, el tumor vascular más común de los recién nacidos. El mecanismo está relacionado con sus efectos antiangiogenéticos y proapoptóticos. Recientemente, estudios in vitro demostraron que el propranolol disminuyó la expresión de genes diana de la vía HIF (factor inducible por hipoxia, del cual el gen VHL es el principal regulador) en células de hemangioblastoma y afectó su viabilidad. La eficacia del propranolol (estabilización de todos los HB y disminución de los niveles séricos de VEGF) se demostró en un estudio de fase III, pero solo en HB retiniana. El único estudio que evaluó el efecto del propranolol sobre la HB del SNC fue retrospectivo e involucró a un número limitado de pacientes. Sin embargo, mostró una disminución en la tasa de crecimiento de HB. Por lo tanto, el investigador propone realizar un ensayo controlado aleatorio para estudiar el efecto del propranolol en el crecimiento de HB en el SNC en pacientes con enfermedad de VHL. Los pacientes conocerán el estudio durante una visita de seguimiento de rutina o durante una llamada telefónica de su neurocirujano. Los pacientes elegibles que hayan firmado el formulario de consentimiento tendrán una consulta de cardiología para descartar una contraindicación para el uso de propranolol, antes de la inclusión/aleatorización. Si el cardiólogo detecta una contraindicación, el paciente no será incluido en el estudio.

Luego, los pacientes sin contraindicaciones serán incluidos y aleatorizados (1:1) para recibir propranolol oral (120 mg/día, iniciado gradualmente (con control de la presión arterial y la frecuencia cardíaca en las visitas) durante 24 meses o seguimiento habitual. La aleatorización se estratificará según el número de HB del SNC inicial (<5 o ≥5).

Se realizará un estudio inicial por imágenes (MRI) (cerebro y médula espinal), con mapeo y mediciones de CNS HB, inicialmente presente.

Seguimiento clínico (cada tres meses) y radiológico cada 6 meses (RM) o cuando aparecen nuevos síntomas neurológicos. La tolerancia y los criterios de valoración secundarios también se evaluarán durante estas visitas de seguimiento. Los pacientes serán seguidos hasta 26 meses después de la aleatorización.

El criterio principal de valoración será evaluado centralmente por dos neurorradiólogos, ciegos al brazo de tratamiento del paciente. Los otros criterios de valoración radiológicos (edema, velocidad de crecimiento, aparición de HB de novo) también serán evaluados centralmente por los mismos neurorradiólogos, ciegos al brazo de tratamiento.

Durante el seguimiento, el uso de la cirugía no será modificado por el protocolo, y quedará a criterio del médico responsable del paciente, de acuerdo con las recomendaciones vigentes. Análisis estadístico:

La aleatorización se realizará en una proporción de 1:1 entre los dos grupos. Se estratificará según el número inicial de HB del SNC (<5 o ≥5). Los análisis de los criterios de valoración de la eficacia se realizarán en la población por intención de tratar (ITT, todos los pacientes aleatorizados), en la que se analizarán todos los pacientes según el grupo asignado.