Propranolol en de ziekte van Von Hippel-Lindau (PRO-HEB)

'De ziekte van Von Hippel-Lindau (VHL) is een familiaal syndroom, autosomaal dominant, van aanleg voor kanker, geassocieerd met kwaadaardige tumoren (niercarcinomen, neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier) of goedaardige tumoren (retinale hemangioblastomen (HB), cerebellaire, ruggenmerg , endolymfatische zaktumoren en feochromocytomen, wat een gevolg is van een mutatie met hoge penetrantie in het VHL-tumorsuppressiegen. Een patiënt met multipele HB kan meerdere interventies nodig hebben, die progressief ernstige neurologische gevolgen kunnen hebben. Verschillende medicamenteuze behandelingen (interferon, tyrosinekinaseremmers, anti-angiogene middelen) zijn voorgesteld en getest als alternatief voor een operatie of om deze uit te stellen. Geen van deze onderzoeken heeft een gunstige baten-risicoverhouding aangetoond die het gebruik van een van deze behandelingen, die soms ernstige bijwerkingen hebben, in de dagelijkse praktijk zou ondersteunen. Propranolol (bètablokker) wordt met succes gebruikt voor de behandeling van infantiele hemangiomen, de meest voorkomende vasculaire tumor bij pasgeborenen. Het mechanisme houdt verband met de anti-angiogenetische en pro-apoptotische effecten. Onlangs hebben in-vitro-onderzoeken aangetoond dat propranolol de expressie van doelgenen van de HIF-route (hypoxie-induceerbare factor, waarvan het VHL-gen de belangrijkste regulator is) in hemangioblastoomcellen verminderde en hun levensvatbaarheid beïnvloedde. De werkzaamheid van propranolol (stabilisatie van alle HB en verlaging van serum-VEGF-spiegels) werd aangetoond in een fase III-studie, maar alleen in retinale HB. De enige studie die het effect van propranolol op CZS HB evalueerde, was retrospectief en betrof een beperkt aantal patiënten. Niettemin vertoonde het een afname van de groeisnelheid van HB. De onderzoeker stelt daarom voor om een ​​gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren om het effect van propranolol op de CZS HB-groei bij patiënten met de ziekte van VHL te bestuderen. Patiënten zullen kennismaken met het onderzoek tijdens een routinematig vervolgbezoek of tijdens een telefoongesprek door hun neurochirurg. In aanmerking komende patiënten die het toestemmingsformulier hebben ondertekend, krijgen voorafgaand aan inclusie/randomisatie een cardiologisch consult om een ​​contra-indicatie voor het gebruik van propranolol uit te sluiten. Als de cardioloog een contra-indicatie constateert, wordt de patiënt niet in het onderzoek opgenomen.

Patiënten zonder contra-indicaties zullen dan worden geïncludeerd en gerandomiseerd (1:1) om hetzij oraal propranolol (120 mg/dag, geleidelijk gestart (met bloeddruk- en hartslagmeting bij bezoeken) gedurende 24 maanden of gebruikelijke follow-up te krijgen. Randomisatie zal worden gestratificeerd op het aantal initiële CNS HB (<5 of ≥5).

Initiële beeldvorming (MRI) -onderzoek (hersenen en ruggenmerg) zal worden uitgevoerd, met in kaart brengen en metingen van CZS HB, aanvankelijk aanwezig.

Klinische (elke drie maanden) en radiologische follow-up elke 6 maanden (MRI) of bij nieuwe neurologische symptomen. Tolerantie en secundaire eindpunten zullen ook worden beoordeeld tijdens deze vervolgbezoeken. Patiënten zullen worden gevolgd tot 26 maanden na randomisatie.

Het primaire eindpunt wordt centraal beoordeeld door twee neuroradiologen, geblindeerd voor de behandelarm van de patiënt. De andere radiologische eindpunten (oedeem, groeisnelheid, de novo HB-optreden) zullen ook centraal worden beoordeeld, door dezelfde neuroradiologen, geblindeerd voor de behandelarm.

Tijdens de follow-up wordt het gebruik van chirurgie niet gewijzigd door het protocol en wordt het overgelaten aan het oordeel van de arts die verantwoordelijk is voor de patiënt, volgens de huidige aanbevelingen. Statistische analyse:

Randomisatie zal worden uitgevoerd in een verhouding van 1:1 tussen de twee groepen. Het zal worden gestratificeerd op het initiële aantal CNS HB (<5 of ≥5). Werkzaamheidseindpuntanalyses zullen worden uitgevoerd op de intention-to-treat (ITT, alle gerandomiseerde patiënten) populatie, waarin alle patiënten zullen worden geanalyseerd volgens de toegewezen groep.