普萘洛尔和 Von Hippel-Lindau 病 (PRO-HEB)

'Von Hippel-Lindau 病 (VHL) 是一种家族性综合征，常染色体显性遗传，易患癌症，伴有恶性肿瘤（肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤）或良性肿瘤（视网膜血管母细胞瘤 (HB)、小脑、脊髓、内淋巴囊肿瘤和嗜铬细胞瘤，这是 VHL 肿瘤抑制基因高外显率突变的结果。 患有多发 HB 的患者可能需要多次干预，这可能会留下进行性严重的神经系统后遗症。 已经提出并测试了几种药物治疗（干扰素、酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂）作为手术的替代方案或延迟手术。 这些研究都没有证明有利的利益风险平衡可以支持在常规实践中使用这些治疗中的任何一种，这些治疗有时会产生严重的副作用。 普萘洛尔（β-受体阻滞剂）已成功用于治疗婴儿血管瘤，这是新生儿最常见的血管瘤。 该机制与其抗血管生成和促凋亡作用有关。 最近，体外研究表明，普萘洛尔降低了血管母细胞瘤细胞中 HIF（缺氧诱导因子，其中 VHL 基因是主要调节因子）通路靶基因的表达，并影响了它们的生存能力。 普萘洛尔的功效（稳定所有 HB 和降低血清 VEGF 水平）在 III 期研究中得到证实，但仅限于视网膜 HB。 唯一一项评估普萘洛尔对 CNS HB 影响的研究是回顾性研究，涉及的患者数量有限。 然而，它表明HB的增长率有所下降。 因此，研究者建议进行一项随机对照试验，以研究普萘洛尔对 VHL 病患者 CNS HB 生长的影响。 患者将在例行随访期间或在他们的神经外科医生打电话期间被介绍到研究中。 已签署同意书的合格患者将在纳入/随机化之前进行心脏病学咨询，以排除使用普萘洛尔的禁忌症。 如果心脏病专家检测到禁忌症，患者将不会被纳入研究。

然后将无禁忌症的患者纳入并随机 (1:1) 接受口服普萘洛尔（120 mg/d，逐渐开始（在就诊时监测血压和心率）24 个月或常规随访。 将根据初始 CNS HB（<5 或 ≥5）的数量对随机化进行分层。

将进行初始成像 (MRI) 检查（大脑和脊髓），并绘制和测量最初存在的 CNS HB。

临床（每三个月）和放射学随访每 6 个月 (MRI) 或出现新的神经系统症状时。 在这些后续访问期间，还将评估耐受性和次要终点。 患者将在随机分组后随访 26 个月。

主要终点将由两名神经放射学家集中评估，他们对患者的治疗组不知情。 其他放射学终点（水肿、生长速度、新发 HB 发生）也将由相同的神经放射学家集中评估，对治疗组不知情。

在随访期间，手术的使用不会被协议修改，并将根据目前的建议由负责患者的医生自行决定。 统计分析：

随机化将在两组之间以 1:1 的比例进行。 它将根据 CNS HB 的初始数量（<5 或≥5）进行分层。 疗效终点分析将在意向治疗（ITT，所有随机患者）人群中进行，其中所有患者将根据分配的组进行分析。