Propranolol et maladie de von Hippel-Lindau (PRO-HEB)

La maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) est un syndrome familial, autosomique dominant, de prédisposition au cancer, associant des tumeurs malignes (carcinomes rénaux, tumeurs neuroendocrines du pancréas), ou des tumeurs bénignes (hémangioblastomes rétiniens (HB), cérébelleux, médullaires , les tumeurs du sac endolymphatique et les phéochromocytomes, qui sont la conséquence d'une mutation à haute pénétrance du gène suppresseur de tumeur VHL. Un patient atteint d'HB multiple peut nécessiter plusieurs interventions, ce qui peut laisser des séquelles neurologiques progressivement sévères. Plusieurs traitements médicamenteux (interféron, inhibiteurs de la tyrosine kinase, agents anti-angiogéniques) ont été proposés et testés comme alternatives à la chirurgie ou pour la retarder. Aucune de ces études n'a démontré une balance bénéfice-risque favorable qui justifierait l'utilisation de l'un de ces traitements, qui ont parfois des effets secondaires importants, en pratique courante. Le propranolol (bêta-bloquant) est utilisé avec succès pour le traitement des hémangiomes infantiles, la tumeur vasculaire la plus fréquente des nouveau-nés. Le mécanisme est lié à ses effets anti-angiogénétiques et pro-apoptotique. Récemment, des études in vitro ont démontré que le propranolol diminuait l'expression des gènes cibles de la voie HIF (facteur inductible par l'hypoxie, dont le gène VHL est le principal régulateur) dans les cellules d'hémangioblastome et affectait leur viabilité. L'efficacité du propranolol (stabilisation de tous les HB et diminution des taux sériques de VEGF) a été démontrée dans une étude de phase III, mais uniquement dans l'HB rétinien. La seule étude ayant évalué l'effet du propranolol sur le SNC HB était rétrospective et impliquait un nombre limité de patients. Néanmoins, il a montré une diminution du taux de croissance de HB. L'investigateur propose donc de réaliser un essai contrôlé randomisé pour étudier l'effet du propranolol sur la croissance du SNC HB chez les patients atteints de la maladie VHL. Les patients seront présentés à l'étude lors d'une visite de suivi de routine ou lors d'un appel téléphonique par leur neurochirurgien. Les patients éligibles ayant signé le formulaire de consentement bénéficieront d'une consultation en cardiologie pour écarter une contre-indication à l'utilisation du propranolol, avant inclusion/randomisation. Si une contre-indication est détectée par le cardiologue, le patient ne sera pas inclus dans l'étude.

Les patients sans contre-indications seront ensuite inclus et randomisés (1:1) pour recevoir soit du propranolol oral (120 mg/j, débuté progressivement (avec surveillance de la TA et de la fréquence cardiaque aux visites) pendant 24 mois, soit le suivi habituel. La randomisation sera stratifiée sur le nombre de CNS HB initial (<5 ou ≥5).

Un bilan initial d'imagerie (IRM) (cerveau et moelle épinière) sera réalisé, avec cartographie et mesures du SNC HB, initialement présent.

Suivi clinique (tous les 3 mois) et radiologique tous les 6 mois (IRM) ou lors de l'apparition de nouveaux symptômes neurologiques. La tolérance et les paramètres secondaires seront également évalués lors de ces visites de suivi. Les patients seront suivis jusqu'à 26 mois après la randomisation.

Le critère d'évaluation principal sera évalué de manière centralisée par deux neuroradiologues, en aveugle du bras de traitement du patient. Les autres critères radiologiques (œdème, vitesse de croissance, survenue d'HB de novo) seront également évalués en central, par les mêmes neuroradiologues, en aveugle du bras de traitement.

Au cours du suivi, le recours à la chirurgie ne sera pas modifié par le protocole, et sera laissé à l'appréciation du médecin en charge du patient, selon les recommandations en vigueur. Analyses statistiques:

La randomisation sera effectuée dans un rapport 1:1 entre les deux groupes. Il sera stratifié sur le nombre initial de CNS HB (<5 ou ≥5). Les analyses des critères d'efficacité seront effectuées sur la population en intention de traiter (ITT, tous les patients randomisés), dans laquelle tous les patients seront analysés en fonction du groupe attribué.