Propranolol i choroba von Hippla-Lindaua (PRO-HEB)

„Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest zespołem rodzinnym, dziedziczonym autosomalnie dominująco, z predyspozycją do raka, towarzyszącym nowotworom złośliwym (raki nerki, guzy neuroendokrynne trzustki) lub nowotworom łagodnym (naczyniak zarodkowy siatkówki (HB), móżdżku, rdzenia kręgowego , guzy worka endolimfatycznego i guzy chromochłonne, co jest konsekwencją mutacji o wysokiej penetracji w genie supresorowym VHL. Pacjent z wieloma HB może wymagać wielu interwencji, które mogą pozostawiać stopniowo poważne następstwa neurologiczne. Zaproponowano i przetestowano kilka terapii lekowych (interferon, inhibitory kinazy tyrozynowej, środki przeciwangiogenne) jako alternatywy dla operacji lub w celu jej opóźnienia. Żadne z tych badań nie wykazało korzystnego stosunku korzyści do ryzyka, który uzasadniałby stosowanie którejkolwiek z tych terapii, które czasami mają poważne skutki uboczne, w rutynowej praktyce. Propranolol (beta-bloker) jest z powodzeniem stosowany w leczeniu naczyniaków niemowlęcych, najczęstszego nowotworu naczyniowego noworodków. Mechanizm jest związany z jej działaniem antyangiogenetycznym i proapoptotycznym. Niedawno badania in vitro wykazały, że propranolol zmniejszał ekspresję genów docelowych szlaku HIF (czynnik indukowany hipoksją, którego głównym regulatorem jest gen VHL) w komórkach naczyniaka krwionośnego i wpływał na ich żywotność. Skuteczność propranololu (stabilizacja wszystkich HB i obniżenie poziomu VEGF w surowicy) wykazano w badaniu III fazy, ale tylko w HB siatkówki. Jedyne badanie oceniające wpływ propranololu na HB w OUN było retrospektywne i obejmowało ograniczoną liczbę pacjentów. Niemniej jednak wykazał spadek tempa wzrostu HB. W związku z tym badacz proponuje przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania w celu zbadania wpływu propranololu na wzrost HB w OUN u pacjentów z chorobą VHL. Pacjenci zostaną wprowadzeni do badania podczas rutynowej wizyty kontrolnej lub podczas rozmowy telefonicznej prowadzonej przez neurochirurga. Kwalifikujący się pacjenci, którzy podpisali formularz zgody, zostaną poddani konsultacji kardiologicznej w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania propranololu przed włączeniem/randomizacją. Jeśli kardiolog stwierdzi przeciwwskazanie, pacjent nie zostanie włączony do badania.

Pacjenci bez przeciwwskazań zostaną następnie włączeni i przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej doustnie propranolol (120 mg/d, rozpoczynany stopniowo (z monitorowaniem BP i tętna podczas wizyt) przez 24 miesiące lub do zwykłej obserwacji. Randomizacja będzie stratyfikowana na podstawie liczby początkowych HB w OUN (<5 lub ≥5).

Przeprowadzone zostaną wstępne badania obrazowe (MRI) (mózg i rdzeń kręgowy), z mapowaniem i pomiarami CNS HB, początkowo obecnymi.

Kontrolę kliniczną (co 3 miesiące) i radiologiczną co 6 miesięcy (MRI) lub w przypadku pojawienia się nowych objawów neurologicznych. Podczas tych wizyt kontrolnych zostanie również oceniona tolerancja i drugorzędowe punkty końcowe. Pacjenci będą obserwowani do 26 miesięcy po randomizacji.

Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony centralnie przez dwóch neuroradiologów, którzy nie znają ramienia leczenia pacjenta. Inne radiologiczne punkty końcowe (obrzęk, tempo wzrastania, występowanie HB de novo) będą również oceniane centralnie przez tych samych neuroradiologów, którzy nie mają dostępu do ramienia leczenia.

W okresie obserwacji stosowanie operacji nie będzie modyfikowane przez protokół i będzie pozostawione uznaniu lekarza prowadzącego pacjenta, zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Analiza statystyczna:

Randomizacja zostanie przeprowadzona w stosunku 1:1 między dwiema grupami. Zostanie on rozwarstwiony na podstawie początkowej liczby CNS HB (<5 lub ≥5). Analizy punktów końcowych skuteczności zostaną przeprowadzone na populacji, która miała zamiar leczyć (ITT, wszyscy randomizowani pacjenci), w której wszyscy pacjenci zostaną przeanalizowani zgodnie z przydzieloną grupą.