Propranolol e Doença de Von Hippel-Lindau (PRO-HEB)

A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome familiar, autossômica dominante, de predisposição ao câncer, associando tumores malignos (carcinomas renais, tumores neuroendócrinos do pâncreas) ou tumores benignos (hemangioblastomas retinianos (HB), cerebelares, medulares , tumores do saco endolinfático e feocromocitomas, que são consequência de mutações de alta penetrância no gene supressor de tumor VHL. Um paciente com HB múltipla pode necessitar de múltiplas intervenções, o que pode deixar sequelas neurológicas progressivamente graves. Vários tratamentos medicamentosos (interferon, inibidores de tirosina quinase, agentes antiangiogênicos) foram propostos e testados como alternativas à cirurgia ou para retardá-la. Nenhum desses estudos demonstrou uma relação benefício-risco favorável que apoiaria o uso de qualquer um desses tratamentos, que às vezes têm efeitos colaterais importantes, na prática de rotina. O propranolol (betabloqueador) é utilizado com sucesso no tratamento de hemangiomas infantis, o tumor vascular mais comum em recém-nascidos. O mecanismo está relacionado aos seus efeitos anti-angiogênicos e pró-apoptóticos. Recentemente, estudos in vitro demonstraram que o propranolol diminuiu a expressão de genes-alvo da via HIF (hypoxia-inducible factor, da qual o gene VHL é o principal regulador) em células de hemangioblastoma e afetou sua viabilidade. A eficácia do propranolol (estabilização de todos os HB e diminuição dos níveis séricos de VEGF) foi demonstrada em um estudo de fase III, mas apenas em HB retiniano. O único estudo que avaliou o efeito do propranolol na HB do SNC foi retrospectivo e envolveu um número limitado de pacientes. No entanto, mostrou uma diminuição na taxa de crescimento da HB. O investigador, portanto, propõe realizar um estudo controlado randomizado para estudar o efeito do propranolol no crescimento de HB do SNC em pacientes com doença de VHL. Os pacientes serão apresentados ao estudo durante uma visita de acompanhamento de rotina ou durante um telefonema de seu neurocirurgião. Os pacientes elegíveis que assinaram o termo de consentimento serão submetidos a uma consulta de cardiologia para descartar uma contraindicação ao uso de propranolol, antes da inclusão/randomização. Caso seja detectada alguma contraindicação pelo cardiologista, o paciente não será incluído no estudo.

Os pacientes sem contraindicações serão então incluídos e randomizados (1:1) para receber propranolol oral (120 mg/d, iniciado gradualmente (com monitoramento de PA e frequência cardíaca nas visitas) por 24 meses ou acompanhamento usual. A randomização será estratificada no número de CNS inicial HB (<5 ou ≥5).

Será realizada a avaliação inicial por imagem (RM) (cérebro e medula espinhal), com mapeamento e mensuração da HB do SNC, inicialmente presente.

Acompanhamento clínico (a cada três meses) e radiológico a cada 6 meses (RM) ou quando surgem novos sintomas neurológicos. A tolerância e os desfechos secundários também serão avaliados durante essas visitas de acompanhamento. Os pacientes serão acompanhados até 26 meses após a randomização.

O endpoint primário será avaliado centralmente por dois neurorradiologistas, cegos para o braço de tratamento do paciente. Os outros endpoints radiológicos (edema, velocidade de crescimento, ocorrência de HB de novo) também serão avaliados centralmente, pelos mesmos neurorradiologistas, cegos para o braço de tratamento.

Durante o seguimento, a utilização da cirurgia não será modificada pelo protocolo, ficando a critério do médico responsável pelo paciente, conforme recomendações vigentes. Análise estatística:

A randomização será realizada na proporção de 1:1 entre os dois grupos. Será estratificado pelo número inicial de HB do SNC (<5 ou ≥5). As análises de desfecho de eficácia serão realizadas na população com intenção de tratar (ITT, todos os pacientes randomizados), na qual todos os pacientes serão analisados ​​de acordo com o grupo alocado.