Propranolol és Von Hippel-Lindau-kór (PRO-HEB)

„A von Hippel-Lindau-kór (VHL) egy családi szindróma, autoszomális domináns, amely a rákra hajlamos, rosszindulatú daganatokkal (vesekarcinómákkal, hasnyálmirigy neuroendokrin daganataival) vagy jóindulatú daganatokkal (retina hemangioblasztómákkal (HB), cerebelláris, gerincvelővel) társul. , endolymphatic sac tumorok és pheochromocytomák, ami a VHL tumorszuppressziós gén nagy penetranciájú mutációinak következménye. A többszörös HB-ben szenvedő betegnél többszörös beavatkozásra lehet szükség, ami fokozatosan súlyos neurológiai következményeket hagyhat maga után. Számos gyógyszeres kezelést (interferon, tirozin kináz gátlók, antiangiogén szerek) javasoltak és teszteltek a műtét alternatívájaként vagy annak késleltetéseként. E vizsgálatok egyike sem mutatott olyan kedvező haszon-kockázat arányt, amely alátámasztaná e kezelések bármelyikének alkalmazását, amelyek néha jelentős mellékhatásokkal járnak, a rutin gyakorlatban. A propranololt (béta-blokkoló) sikeresen alkalmazzák a csecsemőkori hemangiomák, az újszülöttek leggyakoribb érdaganatának kezelésére. A mechanizmus antiangiogenetikus és pro-apoptotikus hatásával függ össze. A közelmúltban végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a propranolol csökkentette a HIF (hipoxia-indukálható faktor, amelynek a VHL gén a fő szabályozója) útvonal célgének expresszióját hemangioblasztóma sejtekben, és befolyásolta életképességüket. A propranolol hatékonyságát (az összes HB stabilizálása és a szérum VEGF-szint csökkenése) egy III. fázisú vizsgálat igazolta, de csak a retina HB-ben. Az egyetlen olyan vizsgálat, amely a propranolol központi idegrendszeri HB-re gyakorolt ​​hatását értékelte, retrospektív volt, és korlátozott számú beteget vont be. Ennek ellenére a HB növekedési ütemének csökkenését mutatta. A kutató ezért azt javasolja, hogy végezzenek egy randomizált, kontrollált vizsgálatot a propranololnak a központi idegrendszeri HB növekedésére gyakorolt ​​hatásának tanulmányozására VHL-betegségben szenvedő betegeknél. A betegeket egy rutin utóellenőrzési vizit alkalmával vagy az idegsebész telefonhívása során ismertetik meg a vizsgálattal. Azon jogosult betegek, akik aláírták a beleegyező nyilatkozatot, a felvétel/randomizálás előtt kardiológiai konzultáción vesznek részt, hogy kizárják a propranolol alkalmazásának ellenjavallatát. Ha a kardiológus ellenjavallatot észlel, a beteg nem kerül be a vizsgálatba.

Az ellenjavallat nélküli betegeket ezután bevonják és randomizálják (1:1), hogy kapjanak orális propranololt (120 mg/nap, fokozatosan kezdve (vérnyomás- és pulzusszám-ellenőrzéssel vizitek alkalmával) 24 hónapig, vagy szokásos követés után. A véletlenszerűsítést a kezdeti központi idegrendszeri HB (<5 vagy ≥5) száma alapján rétegzik.

Kezdeti képalkotó (MRI) vizsgálatot végeznek (agyi és gerincvelői) a CNS HB feltérképezésével és mérésével, amely kezdetben jelen van.

Klinikai (háromhavonta) és radiológiai követés 6 havonta (MRI) vagy új neurológiai tünetek megjelenésekor. A toleranciát és a másodlagos végpontokat is értékelni fogják ezen nyomon követési látogatások során. A betegeket a randomizálást követő 26 hónapig követik.

Az elsődleges végpontot központilag két neuroradiológus fogja értékelni, akik nem látják a beteg kezelési karját. A többi radiológiai végpontot (ödéma, növekedési sebesség, de novo HB előfordulása) szintén központilag, ugyanazok a neuroradiológusok fogják értékelni, a kezelőkarra vakon.

Az utánkövetés során a műtét alkalmazását a protokoll nem módosítja, az a jelenlegi ajánlások szerint a beteget kezelő orvos mérlegelésére bízza. Statisztikai analízis:

A véletlenszerűsítést 1:1 arányban hajtjuk végre a két csoport között. A CNS HB kezdeti száma alapján rétegezve lesz (<5 vagy ≥5). A hatékonysági végpont elemzéseket a kezelési szándék (ITT, minden randomizált beteg) populáción végzik el, amelyben az összes beteget a hozzárendelt csoport szerint elemzik.