Propranolol og Von Hippel-Lindau sygdom (PRO-HEB)

'Von Hippel-Lindaus sygdom (VHL) er et familiært syndrom, autosomalt dominant, med disposition for cancer, der forbinder maligne tumorer (nyrekarcinomer, neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen) eller godartede tumorer (retinale hæmangioblastomer (HB), cerebellar, rygmarv , endolymfatiske sæktumorer og fæokromocytomer, som er en konsekvens af en høj penetrerende mutation i VHL tumor-suppressionsgenet. En patient med flere HB kan kræve flere indgreb, som kan efterlade progressivt alvorlige neurologiske følgesygdomme. Adskillige lægemiddelbehandlinger (interferon, tyrosinkinasehæmmere, anti-angiogene midler) er blevet foreslået og testet som alternativer til kirurgi eller for at forsinke den. Ingen af ​​disse undersøgelser har vist en gunstig fordel-risiko-balance, der ville understøtte brugen af ​​nogen af ​​disse behandlinger, som nogle gange har store bivirkninger, i rutinemæssig praksis. Propranolol (betablokker) bruges med succes til behandling af infantile hæmangiomer, den mest almindelige vaskulære tumor hos nyfødte. Mekanismen er relateret til dens anti-angiogenetiske og pro-apoptotiske virkninger. For nylig har in vitro-undersøgelser vist, at propranolol reducerede ekspressionen af ​​målgener af HIF (hypoxi-inducerbar faktor, hvoraf VHL-genet er hovedregulatoren)-vejen i hæmangioblastomceller og påvirkede deres levedygtighed. Effektiviteten af ​​propranolol (stabilisering af al HB og fald i serum-VEGF-niveauer) blev påvist i et fase III-studie, men kun i retinal HB. Den eneste undersøgelse, der evaluerede effekten af ​​propranolol på CNS HB, var retrospektiv og involverede et begrænset antal patienter. Ikke desto mindre viste det et fald i vækstraten for HB. Investigatoren foreslår derfor at udføre et randomiseret kontrolleret forsøg for at studere effekten af ​​propranolol på CNS HB vækst hos patienter med VHL sygdom. Patienterne vil blive introduceret til undersøgelsen under et rutinemæssigt opfølgningsbesøg eller under et telefonopkald fra deres neurokirurg. Berettigede patienter, der har underskrevet samtykkeerklæringen, vil have en kardiologisk konsultation for at udelukke en kontraindikation for brugen af ​​propranolol, før inklusion/randomisering. Hvis en kontraindikation opdages af kardiologen, vil patienten ikke indgå i undersøgelsen.

Patienter uden kontraindikationer vil derefter blive inkluderet og randomiseret (1:1) til enten at modtage oral propranolol (120 mg/d, påbegyndt gradvist (med BP og pulsmåling ved besøg) i 24 måneder eller sædvanlig opfølgning. Randomisering vil blive stratificeret efter antallet af initiale CNS HB (<5 eller ≥5).

Indledende billeddannelse (MRI) oparbejdning (hjerne og rygmarv) vil blive udført, med kortlægning og målinger af CNS HB, som indledningsvis er til stede.

Klinisk (hver tredje måned) og radiologisk opfølgning hver 6. måned (MRI) eller når nye neurologiske symptomer viser sig. Tolerance og sekundære endepunkter vil også blive vurderet under disse opfølgningsbesøg. Patienterne vil blive fulgt op til 26 måneder efter randomisering.

Det primære endepunkt vil blive vurderet centralt af to neuroradiologer, blindet til patientens behandlingsarm. De øvrige radiologiske endepunkter (ødem, væksthastighed, de novo HB-forekomst) vil også blive vurderet centralt, af de samme neuroradiologer, blindet til behandlingsarmen.

Under opfølgningen vil brugen af ​​operation ikke blive ændret af protokollen og vil blive overladt til den læge, der har ansvaret for patienten, i henhold til gældende anbefalinger. Statistisk analyse:

Randomisering vil blive udført i forholdet 1:1 mellem de to grupper. Det vil blive stratificeret på det oprindelige antal CNS HB (<5 eller ≥5). Effekt-endepunktsanalyser vil blive udført på intention-to-treat-populationen (ITT, alle randomiserede patienter), hvor alle patienter vil blive analyseret i henhold til den tildelte gruppe.