Propranolol och Von Hippel-Lindaus sjukdom (PRO-HEB)

'Von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL) är ett familjärt syndrom, autosomalt dominant, med anlag för cancer, associerande maligna tumörer (njurkarcinom, neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln) eller godartade tumörer (retinala hemangioblastom (HB), cerebellar, ryggmärg , endolymfatiska säcktumörer och feokromocytom, vilket är en konsekvens av en högpenetrerande mutation i VHL-tumörsuppressionsgenen. En patient med flera HB kan kräva flera ingrepp, vilket kan lämna progressivt allvarliga neurologiska följdsjukdomar. Flera läkemedelsbehandlingar (interferon, tyrosinkinashämmare, anti-angiogena medel) har föreslagits och testats som alternativ till operation eller för att fördröja den. Ingen av dessa studier har visat en gynnsam nytta-risk-balans som skulle stödja användningen av någon av dessa behandlingar, som ibland har stora biverkningar, i rutinmässig praxis. Propranolol (betablockerare) används framgångsrikt för behandling av infantila hemangiom, den vanligaste vaskulära tumören hos nyfödda. Mekanismen är relaterad till dess anti-angiogenetiska och pro-apoptotiska effekter. Nyligen visade in vitro-studier att propranolol minskade uttrycket av målgener från HIF-vägen (hypoxi-inducerbar faktor, varav VHL-genen är huvudregulatorn) i hemangioblastomceller och påverkade deras livsduglighet. Effekten av propranolol (stabilisering av allt HB och minskning av VEGF-nivåer i serum) visades i en fas III-studie, men endast i retinalt HB. Den enda studie som utvärderade effekten av propranolol på CNS HB var retrospektiv och involverade ett begränsat antal patienter. Ändå visade det en minskning av tillväxttakten för HB. Utredaren föreslår därför att utföra en randomiserad kontrollerad studie för att studera effekten av propranolol på CNS HB-tillväxt hos patienter med VHL-sjukdom. Patienterna kommer att introduceras till studien under ett rutinmässigt uppföljningsbesök eller under ett telefonsamtal av sin neurokirurg. Berättigade patienter som har undertecknat samtyckesformuläret kommer att ha en kardiologisk konsultation för att utesluta en kontraindikation för användning av propranolol, innan inkludering/randomisering. Om en kontraindikation upptäcks av kardiologen kommer patienten inte att ingå i studien.

Patienter utan kontraindikationer kommer sedan att inkluderas och randomiseras (1:1) för att få antingen oral propranolol (120 mg/d, påbörjad gradvis (med BP och pulsmätning vid besök) under 24 månader eller vanlig uppföljning. Randomisering kommer att stratifieras på antalet initiala CNS HB (<5 eller ≥5).

Initial bildbehandling (MRT) upparbetning (hjärna och ryggmärg) kommer att utföras, med kartläggning och mätningar av CNS HB, initialt närvarande.

Klinisk (var tredje månad) och radiologisk uppföljning var 6:e ​​månad (MRT) eller när nya neurologiska symtom uppträder. Tolerans och sekundära effektmått kommer också att bedömas under dessa uppföljningsbesök. Patienterna kommer att följas upp till 26 månader efter randomisering.

Det primära effektmåttet kommer att bedömas centralt av två neuroradiologer, blinda för patientens behandlingsarm. De andra radiologiska endpoints (ödem, tillväxthastighet, de novo HB-förekomst) kommer också att bedömas centralt, av samma neuroradiologer, blinda för behandlingsarmen.

Under uppföljningen kommer användningen av operationen inte att modifieras av protokollet, och kommer att överlåtas till den läkare som ansvarar för patienten, enligt gällande rekommendationer. Statistisk analys:

Randomisering kommer att utföras i förhållandet 1:1 mellan de två grupperna. Det kommer att stratifieras på det initiala antalet CNS HB (<5 eller ≥5). Effektmålsanalyser kommer att utföras på intention-to-treat-populationen (ITT, alla randomiserade patienter), där alla patienter kommer att analyseras enligt den tilldelade gruppen.