Propranolol og Von Hippel-Lindau sykdom (PRO-HEB)

'Von Hippel-Lindau sykdom (VHL) er et familiært syndrom, autosomalt dominant, med disposisjon for kreft, assosierer ondartede svulster (nyrekarsinomer, nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen), eller godartede svulster (retinale hemangioblastomer (HB), cerebellar, ryggmarg , endolymfatiske sekkesvulster og feokromocytomer, som er en konsekvens av en høypenetransemutasjon i VHL-tumorsuppresjonsgenet. En pasient med flere HB kan kreve flere intervensjoner, noe som kan etterlate progressivt alvorlige nevrologiske følgetilstander. Flere medikamentelle behandlinger (interferon, tyrosinkinasehemmere, anti-angiogene midler) har blitt foreslått og testet som alternativer til kirurgi eller for å utsette den. Ingen av disse studiene har vist en gunstig nytte-risiko-balanse som vil støtte bruken av noen av disse behandlingene, som noen ganger har store bivirkninger, i rutinepraksis. Propranolol (betablokker) brukes med hell til behandling av infantile hemangiom, den vanligste vaskulære svulsten hos nyfødte. Mekanismen er relatert til dens anti-angiogenetiske og pro-apoptotiske effekter. Nylig viste in vitro-studier at propranolol reduserte ekspresjonen av målgener til HIF (hypoksi-induserbar faktor, hvorav VHL-genet er hovedregulatoren) i hemangioblastomceller og påvirket deres levedyktighet. Effekten av propranolol (stabilisering av all HB og reduksjon i serum-VEGF-nivåer) ble demonstrert i en fase III-studie, men bare i retinal HB. Den eneste studien som evaluerte effekten av propranolol på CNS HB var retrospektiv og involverte et begrenset antall pasienter. Likevel viste det en nedgang i veksthastigheten til HB. Etterforskeren foreslår derfor å utføre en randomisert kontrollert studie for å studere effekten av propranolol på CNS HB-vekst hos pasienter med VHL-sykdom. Pasienter vil bli introdusert for studien under et rutinemessig oppfølgingsbesøk eller under en telefonsamtale av nevrokirurgen. Kvalifiserte pasienter som har signert samtykkeskjemaet vil ha en kardiologisk konsultasjon for å utelukke kontraindikasjon for bruk av propranolol, før inkludering/randomisering. Dersom en kontraindikasjon oppdages av kardiologen, vil pasienten ikke inkluderes i studien.

Pasienter uten kontraindikasjoner vil da inkluderes og randomiseres (1:1) for å få enten oral propranolol (120 mg/d, startet gradvis (med BP og pulsmåling ved besøk) i 24 måneder eller vanlig oppfølging. Randomisering vil bli stratifisert på antall initiale CNS HB (<5 eller ≥5).

Innledende bildediagnostikk (MRI) opparbeidelse (hjerne og ryggmarg) vil bli utført, med kartlegging og målinger av CNS HB, initialt tilstede.

Klinisk (hver tredje måned) og radiologisk oppfølging hver 6. måned (MR) eller ved nye nevrologiske symptomer. Toleranse og sekundære endepunkter vil også bli vurdert under disse oppfølgingsbesøkene. Pasientene vil bli fulgt opp til 26 måneder etter randomisering.

Det primære endepunktet vil bli vurdert sentralt av to nevroradiologer, blindet til pasientens behandlingsarm. De andre radiologiske endepunktene (ødem, veksthastighet, de novo HB-forekomst) vil også bli vurdert sentralt, av de samme nevroradiologene, blindet til behandlingsarmen.

Under oppfølging vil bruken av kirurgi ikke bli modifisert av protokollen, og vil bli overlatt til skjønn av pasientansvarlig lege, i henhold til gjeldende anbefalinger. Statistisk analyse:

Randomisering vil bli utført i forholdet 1:1 mellom de to gruppene. Det vil bli stratifisert på det opprinnelige antallet CNS HB (<5 eller ≥5). Effektendepunktsanalyser vil bli utført på intensjon-å-behandle-populasjonen (ITT, alle randomiserte pasienter), der alle pasienter vil bli analysert i henhold til den tildelte gruppen.