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Propranolol und Von-Hippel-Lindau-Krankheit (PRO-HEB)

12. Dezember 2023 aktualisiert von: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Wirksamkeit von Propranolol zur Behandlung von Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems bei der Von-Hippel-Lindau-Krankheit: eine randomisierte kontrollierte klinische Studie

Propranolol (Betablocker) wird erfolgreich zur Behandlung von infantilen Hämangiomen, dem häufigsten Gefäßtumor bei Neugeborenen, eingesetzt. Der Mechanismus hängt mit seinen anti-angiogenetischen und pro-apoptotischen Wirkungen zusammen. Kürzlich zeigten In-vitro-Studien, dass Propranolol die Expression von Zielgenen des HIF-Signalwegs (Hypoxie-induzierbarer Faktor, dessen Hauptregulator das VHL-Gen ist) in Hämangioblastomzellen verringert und ihre Lebensfähigkeit beeinträchtigt. Die Wirksamkeit von Propranolol (Stabilisierung aller HB und Senkung der VEGF-Spiegel im Serum) wurde in einer Phase-III-Studie nachgewiesen, jedoch nur bei retinalen BHs. Die einzige Studie, die die Wirkung von Propranolol auf ZNS-HB bewertete, war retrospektiv und umfasste eine begrenzte Anzahl von Patienten. Dennoch zeigte sich eine Abnahme der Wachstumsrate von HBs. Der Prüfarzt schlägt daher vor, eine randomisierte kontrollierte Studie durchzuführen, um die Wirkung von Propranolol auf das Wachstum von ZNS-HB bei Patienten mit VHL-Erkrankung (von Hippel-Lindau) zu untersuchen.

Die Hypothese der vorliegenden Arbeit ist die folgende: Die Verwendung von Propranolol bei VHL-Patienten mit ZNS-HB ermöglicht es, das Tumorwachstum zu verringern und/oder zu verlangsamen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) ist ein autosomal dominantes familiäres Syndrom mit Prädisposition für Krebs, assoziiert mit bösartigen Tumoren (Nierenkarzinome, neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse) oder gutartigen Tumoren (retinale Hämangioblastome (HB), Kleinhirn, Rückenmark , endolymphatische Sacktumoren und Phäochromozytome, was eine Folge von Mutationen mit hoher Penetranz im VHL-Tumorsuppressionsgen ist. Ein Patient mit multipler HB kann mehrere Eingriffe erfordern, die fortschreitend schwere neurologische Folgen hinterlassen können. Mehrere medikamentöse Behandlungen (Interferon, Tyrosinkinase-Inhibitoren, antiangiogene Wirkstoffe) wurden als Alternativen zur Operation oder zu deren Verzögerung vorgeschlagen und getestet. Keine dieser Studien hat ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis gezeigt, das den Einsatz einer dieser Behandlungen, die manchmal erhebliche Nebenwirkungen haben, in der Routinepraxis unterstützen würde. Propranolol (Betablocker) wird erfolgreich zur Behandlung von infantilen Hämangiomen, dem häufigsten Gefäßtumor bei Neugeborenen, eingesetzt. Der Mechanismus hängt mit seinen anti-angiogenetischen und pro-apoptotischen Wirkungen zusammen. Kürzlich zeigten In-vitro-Studien, dass Propranolol die Expression von Zielgenen des HIF-Signalwegs (Hypoxie-induzierbarer Faktor, dessen Hauptregulator das VHL-Gen ist) in Hämangioblastomzellen verringert und ihre Lebensfähigkeit beeinträchtigt. Die Wirksamkeit von Propranolol (Stabilisierung aller HB und Senkung der VEGF-Spiegel im Serum) wurde in einer Phase-III-Studie nachgewiesen, jedoch nur bei retinalen HB. Die einzige Studie, die die Wirkung von Propranolol auf ZNS-HB bewertete, war retrospektiv und umfasste eine begrenzte Anzahl von Patienten. Dennoch zeigte sich eine Abnahme der Wachstumsrate von HB. Der Prüfarzt schlägt daher vor, eine randomisierte kontrollierte Studie durchzuführen, um die Wirkung von Propranolol auf das ZNS-HB-Wachstum bei Patienten mit VHL-Erkrankung zu untersuchen. Die Patienten werden während eines routinemäßigen Nachsorgebesuchs oder während eines Telefonats von ihrem Neurochirurgen in die Studie eingeführt. Geeignete Patienten, die das Einwilligungsformular unterschrieben haben, erhalten vor der Aufnahme/Randomisierung eine kardiologische Beratung, um eine Kontraindikation für die Verwendung von Propranolol auszuschließen. Wenn der Kardiologe eine Kontraindikation feststellt, wird der Patient nicht in die Studie aufgenommen.

Patienten ohne Kontraindikationen werden dann eingeschlossen und randomisiert (1:1) und erhalten entweder orales Propranolol (120 mg/Tag, schrittweise begonnen (mit Blutdruck- und Herzfrequenzüberwachung bei Besuchen) für 24 Monate oder die übliche Nachsorge. Die Randomisierung wird nach der Anzahl der anfänglichen ZNS-HB (< 5 oder ≥ 5) stratifiziert.

Eine erste bildgebende (MRT) Aufarbeitung (Gehirn und Rückenmark) wird durchgeführt, mit Kartierung und Messungen von ZNS-HB, die anfänglich vorhanden sind.

Klinische (alle drei Monate) und radiologische Kontrollen alle 6 Monate (MRT) oder wenn neue neurologische Symptome auftreten. Toleranz und sekundäre Endpunkte werden ebenfalls während dieser Nachsorgeuntersuchungen bewertet. Die Patienten werden bis zu 26 Monate nach der Randomisierung nachbeobachtet.

Der primäre Endpunkt wird zentral von zwei Neuroradiologen beurteilt, die gegenüber dem Behandlungsarm des Patienten verblindet sind. Die anderen radiologischen Endpunkte (Ödeme, Wachstumsgeschwindigkeit, De-novo-HB-Auftreten) werden ebenfalls zentral von denselben Neuroradiologen beurteilt, die für den Behandlungsarm verblindet sind.

Während der Nachsorge wird die Anwendung der Operation nicht durch das Protokoll geändert und liegt im Ermessen des für den Patienten zuständigen Arztes gemäß den aktuellen Empfehlungen. Statistische Analyse:

Die Randomisierung erfolgt im Verhältnis 1:1 zwischen den beiden Gruppen. Es wird nach der anfänglichen Anzahl von ZNS-HB (<5 oder ≥5) stratifiziert. Wirksamkeitsendpunktanalysen werden an der Intention-to-treat-Population (ITT, alle randomisierten Patienten) durchgeführt, in der alle Patienten entsprechend der zugewiesenen Gruppe analysiert werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

85

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Frankreich
      • Le Kremlin Bicêtre, Frankreich, 94275
        • Rekrutierung
        • AP-HP, Bicêtre Hospital
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18
  • VHL-Patient mit einem oder mehreren Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems, von denen keines dringend operiert werden muss (innerhalb von 3 Monaten)
  • Patient mit schriftlicher Zustimmung zur Teilnahme an der Studie
  • Eingeschrieben in einen Sozialversicherungsplan oder Begünstigter

Ausschlusskriterien:

  • Kontraindikation für die Verwendung von Propranolol:
  • chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Asthma,
  • unkontrollierte Herzinsuffizienz,
  • AV-Block 2. und 3. Grades,
  • Bradykardie (<50 Schläge/Minute nach 3 Minuten Ruhe),
  • Raynaud-Phänomen und periphere arterielle Störungen,
  • arterielle Hypotonie,
  • Überempfindlichkeit gegen Propranolol
  • kardiogener Schock,
  • Prinzmetal-Angina,
  • Erkrankungen der Nasennebenhöhlen (einschließlich sinuaurikulärer Blockade)
  • unbehandeltes Phäochromozytom,
  • Geschichte der anaphylaktischen Reaktion,
  • im Rahmen der primären und sekundären Prävention von Verdauungsblutungen bei Zirrhotikern: fortgeschrittenes Leberversagen mit Hyperbilirubinämie, massiver Aszites, hepatische Enzephalopathie
  • Prädisposition für Hypoglykämie (wie nach Fasten oder bei abnormaler Reaktion auf Hypoglykämie)
  • metabolische Azidose
  • Kontraindikation für MRT:
  • Klaustrophobie,
  • Vorhandensein eines Herzschrittmachers und anderer Stimulatoren/Implantate
  • metallische Fremdkörper im Auge,
  • Herzklappen oder Gefäßclips aus ferromagnetischem Metall
  • Patienten, die bereits Propranolol oder andere Betablocker einnehmen
  • Patienten unter Vormundschaft oder Vormundschaft
  • Schwangere oder stillende Frauen - Frau mit einem mittelfristigen Schwangerschaftsprojekt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Experimenteller Arm
Patienten ohne Kontraindikationen werden eingeschlossen und randomisiert, um 24 Monate lang Propranolol oral zu erhalten
Arzneimittel: Propranolol
120 mg/d Propranolol begann schrittweise (mit Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz während der Konsultationen), einer neurochirurgischen Konsultation und einer MRT alle sechs Monate
Sonstiges: Steuerarm
Der Patient wurde in eine routinemäßige Nachsorge aufgenommen
Sonstiges: nachverfolgen
routinemäßige Nachsorge (neurochirurgische Konsultation und ein MRT alle sechs Monate)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamt- und individuelles Hämangioblastomvolumen, gemessen durch MRI
Zeitfenster: 24 Monate

Das Ansprechen auf die Behandlung nach 24 Monaten ist eine binäre Variable (Responder/Non-Responder) unter Verwendung anfänglicher Bildgebungsdaten und 24 Monate nach der Randomisierung, die von zwei Neuroradiologen unabhängig voneinander beurteilt werden.

Bei der Ausgangsbildgebung werden zwei Arten von ZNS-BHs definiert und gemessen:

„messbare“ BHs, deren größter Durchmesser ≥ 5 mm ist „nicht messbare“ BHs, deren größter Durchmesser < 5 mm ist Für jeden Patienten wird zunächst die Summe der Volumina aller messbaren BHs in mm3 berechnet und bei 24 mit dieser gleichen Summe verglichen Monate nach der Randomisierung.

Ein Patient wird als "Responder" sein:

Die Summe nach 24 Monaten bleibt stabil oder geht zurück. Keine als „nicht messbar“ identifizierte HB hat zunächst das Kriterium „messbar“ erreicht. Es sind keine de novo HB aufgetreten

Ein Patient wird als „Non-Responder“ bezeichnet:

Die Summe nach 24 Monaten steigt an Mindestens eine zunächst als „nicht messbar“ identifizierte HB hat das Kriterium „messbar“ erreicht Mindestens eine De-novo-HB tritt auf Der Patient musste während der Nachsorge operiert werden
24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vergleich der Sicherheit (Toleranz) zwischen den beiden Behandlungsarmen 24 Monate nach der Randomisierung
Zeitfenster: 24 Monate
Untersuchung der Sicherheit (Verträglichkeit) von Propranolol bei VHL-Patienten: Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Propranolol, die während der Studie aufgetreten sind, werden gesammelt, analysiert und zwischen den beiden Behandlungsarmen verglichen
24 Monate
Vergleich der Wachstumsrate von HB zwischen den beiden Behandlungsarmen 24 Monate nach der Randomisierung
Zeitfenster: 24 Monate
Um die HB-Wachstumsrate zwischen den beiden Behandlungsarmen 24 Monate nach der Randomisierung zu vergleichen: Die HB-Wachstumsrate wird bei jeder MRT von zwei Neuroradiologen gemessen, die gegenüber dem Randomisierungsarm verblindet sind. Es wird in mm3/Monat unter Verwendung der Funktion der Bildgebungssoftware ITK-SNAP ( www.itksnap.org.) berechnet, die eine genaue Messung des Tumorvolumens ermöglicht (im Falle von Uneinigkeit wird eine Schlichtungssitzung organisiert). Die Wachstumsrate ergibt sich daher aus der Division der Volumenänderung durch die Anzahl der Monate zwischen den beiden MRTs
24 Monate
Vergleichen Sie das Ausmaß des peritumoralen Ödems zwischen den beiden Behandlungsarmen
Zeitfenster: 24 Monate
Um das Ausmaß des peritumoralen Ödems zwischen den beiden Behandlungsarmen zu vergleichen: Die Größe des peritumoralen Ödems wird bei jeder MRT von zwei Neuroradiologen gemessen, die gegenüber dem Randomisierungsarm verblindet sind
24 Monate
Vergleichen Sie die Entwicklung von De-novo-Läsionen zwischen den beiden Behandlungsarmen alle 6 Monate
Zeitfenster: 24 Monate
Um das Auftreten von De-novo-Läsionen zwischen den beiden Behandlungsarmen zu vergleichen: Die Anzahl der De-novo-HBs wird für jeden Patienten bei jeder Nachsorge-MRT von zwei Neuroradiologen angegeben, die gegenüber dem Randomisierungsarm verblindet sind. Eine De-novo-HB ist definiert als das Auftreten einer HB während der Nachsorge, die bei der ersten Bildgebung nicht vorhanden war (oder der Übergang von einer nicht messbaren HB zu einem messbaren Zustand).
24 Monate
Vergleichen Sie das angiogene Profil von BHs zwischen den beiden Gruppen alle 6 Monate
Zeitfenster: 24 Monate
Vergleich des angiogenen Profils von BHs zwischen den beiden Gruppen durch Perfusionssequenz mit r-CBV-Messung für jede messbare und perfusionsuntersuchbare Läsion (> 1 cm)
24 Monate
Untersuchen Sie die Entwicklung des Serum-VEGF-Spiegels unter der Behandlung nach 12 und 24 Monaten
Zeitfenster: 24 Monate
Untersuchung der Entwicklung des Serum-VEGF-Spiegels unter Behandlung: Bestimmung des Serum-VEGF-Spiegels zu Beginn der Behandlung und dann nach 12 und 24 Monaten durch eine einfache periphere venöse Blutprobe. (pg/ml)
24 Monate
Vergleichen Sie die Anzahl der Patienten, die eine Operation zwischen den beiden Behandlungsarmen benötigen
Zeitfenster: 24 Monate
Um die Anzahl der Patienten, die eine Operation benötigen, zwischen den beiden Behandlungsarmen zu vergleichen: Die Inanspruchnahme einer Operation wird während der Patientennachsorge erfasst (Anwendung/Nichtanwendung). Die Notwendigkeit einer Operation liegt im Ermessen des Arztes, der für die Nachsorge des Patienten verantwortlich ist
24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Mitarbeiter

Agence Générale des Equipements et Produits de Santé

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

16. Januar 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. November 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. November 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Juni 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. Juni 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

21. Juni 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

13. Dezember 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Dezember 2023

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • APHP210075
  • 2022-001174-54 (EudraCT-Nummer)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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