Propranololi ja von Hippel-Lindaun tauti (PRO-HEB)
Propranololin teho keskushermoston hemangioblastoomien hoidossa von Hippel-Lindaun taudissa: satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus
Propranololia (beetasalpaaja) käytetään menestyksekkäästi infantiilien hemangioomien, vastasyntyneiden yleisimmän verisuonikasvaimen, hoitoon. Mekanismi liittyy sen antiangiogeneettisiin ja pro-apoptoottisiin vaikutuksiin. Äskettäin in vitro -tutkimukset osoittivat, että propranololi vähensi HIF-reitin (hypoksia-indusoituva tekijä, jonka tärkein säätelijä on VHL-geeni) kohdegeenien ilmentymistä hemangioblastoomasoluissa ja vaikutti niiden elinkelpoisuuteen. Propranololin teho (kaiken HB:n stabilointi ja seerumin VEGF-tasojen lasku) osoitettiin III vaiheen tutkimuksessa, mutta vain verkkokalvon BH:issa. Ainoa tutkimus, jossa arvioitiin propranololin vaikutusta keskushermoston HB:hen, oli retrospektiivinen ja siihen osallistui rajoitettu määrä potilaita. Siitä huolimatta se osoitti HBs:n kasvuvauhdin laskua. Siksi tutkija ehdottaa satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen suorittamista propranololin vaikutuksen tutkimiseksi keskushermoston HB:n kasvuun potilailla, joilla on VHL-sairaus (von Hippel-Lindau).
Tämän työn hypoteesi on seuraava: propranololin käyttö VHL-potilailla, joilla on keskushermoston HB, mahdollistaa kasvaimen kasvun vähentämisen ja/tai hidastumisen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
"Von Hippel-Lindaun tauti (VHL) on familiaalinen oireyhtymä, autosomaalinen dominantti, alttius syöpään ja johon liittyy pahanlaatuisia kasvaimia (munuaiskarsinoomat, haiman neuroendokriiniset kasvaimet) tai hyvänlaatuisia kasvaimia (verkkokalvon hemangioblastoomat (HB), pikkuaivot, selkäydin). , endolymfaattiset pussikasvaimet ja feokromosytoomat, mikä on seurausta VHL-kasvainsuppressiogeenin suurista penetraatiomutaatioista. Potilas, jolla on useita HB:tä, saattaa tarvita useita interventioita, jotka voivat jättää asteittain vakavia neurologisia jälkitauteja. Useita lääkehoitoja (interferoni, tyrosiinikinaasi-inhibiittorit, antiangiogeeniset aineet) on ehdotettu ja testattu vaihtoehtoina leikkaukselle tai sen viivyttämiseksi. Mikään näistä tutkimuksista ei ole osoittanut suotuisaa hyöty-riskisuhdetta, joka tukisi jonkin näistä hoidoista, joilla on joskus merkittäviä sivuvaikutuksia, käyttöä rutiinikäytännössä. Propranololia (beetasalpaaja) käytetään menestyksekkäästi infantiilien hemangioomien, vastasyntyneiden yleisimmän verisuonikasvaimen, hoitoon. Mekanismi liittyy sen antiangiogeneettisiin ja pro-apoptoottisiin vaikutuksiin. Äskettäin in vitro -tutkimukset osoittivat, että propranololi vähensi HIF-reitin (hypoksia-indusoituva tekijä, jonka tärkein säätelijä on VHL-geeni) kohdegeenien ilmentymistä hemangioblastoomasoluissa ja vaikutti niiden elinkelpoisuuteen. Propranololin teho (kaiken HB:n stabilointi ja seerumin VEGF-tasojen lasku) osoitettiin vaiheen III tutkimuksessa, mutta vain verkkokalvon HB:ssä. Ainoa tutkimus, jossa arvioitiin propranololin vaikutusta keskushermoston HB:hen, oli retrospektiivinen ja siihen osallistui rajoitettu määrä potilaita. Siitä huolimatta se osoitti HB:n kasvunopeuden laskua. Siksi tutkija ehdottaa satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen suorittamista propranololin vaikutuksen tutkimiseksi keskushermoston HB-kasvuun potilailla, joilla on VHL-sairaus. Potilaat esitellään tutkimukseen rutiininomaisen seurantakäynnin tai neurokirurgin puhelinsoiton aikana. Hyväksytyt potilaat, jotka ovat allekirjoittaneet suostumuslomakkeen, käyvät kardiologian konsultaatiossa propranololin käytön vasta-aiheiden poissulkemiseksi ennen sisällyttämistä/satunnaistamista. Jos kardiologi havaitsee vasta-aiheen, potilasta ei oteta mukaan tutkimukseen.
Potilaat, joilla ei ole vasta-aiheita, otetaan sitten mukaan ja satunnaistetaan (1:1) saamaan joko suun kautta otettavaa propranololia (120 mg/vrk, aloitetaan asteittain (verenpaineen ja sykkeen seuranta käyntien aikana) 24 kuukauden ajan tai tavanomaisen seurannan ajan. Satunnaistaminen kerrostetaan alkuperäisen keskushermoston HB:n lukumäärän mukaan (<5 tai ≥5).
Alkukuvaus (MRI) suoritetaan (aivot ja selkäydin), jossa kartoitetaan ja mitataan keskushermoston HB, aluksi läsnä.
Kliininen (kolmen kuukauden välein) ja radiologinen seuranta 6 kuukauden välein (MRI) tai uusien neurologisten oireiden ilmaantuessa. Toleranssi ja toissijaiset päätetapahtumat arvioidaan myös näiden seurantakäyntien aikana. Potilaita seurataan 26 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen.
Ensisijaisen päätetapahtuman arvioi keskitetysti kaksi neuroradiologia, jotka ovat sokeutuneet potilaan hoitohaaraan. Myös muut radiologiset päätepisteet (turvotus, kasvunopeus, de novo HB-esiintyminen) arvioivat keskitetysti, samat neuroradiologit, jotka ovat sokeutuneet hoitohaaraan.
Seurannan aikana protokolla ei muuta leikkauksen käyttöä, vaan se jätetään potilaasta vastaavan lääkärin harkinnan mukaan nykyisten suositusten mukaan. Tilastollinen analyysi:
Satunnaistaminen suoritetaan suhteessa 1:1 kahden ryhmän välillä. Se kerrostetaan CNS HB:n alkuperäisen lukumäärän mukaan (<5 tai ≥5). Tehokkuuspäätepisteanalyysit suoritetaan hoitotarkoituksen mukaiselle (ITT, kaikki satunnaistetut potilaat) -populaatiolle, jossa kaikki potilaat analysoidaan kohderyhmän mukaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: AGHAKHANI Nozar, PR
- Puhelinnumero: +33145212380
- Sähköposti: nozar.aghakhani@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: RICHARD Stéphane, PR
- Puhelinnumero: +33145217201
- Sähköposti: stephane.richard@univesite-paris-saclay.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Le Kremlin Bicêtre, Ranska, 94275
- Rekrytointi
- AP-HP, Bicêtre Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Nozar AGHAKHANI, MD, PhD
- Puhelinnumero: +33(0)1 45 21 23 80
- Sähköposti: nozar.aghakhani@aphp.fr
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 18
- VHL-potilas, jolla on yksi tai useampi keskushermoston hemangioblastooma, joista mikään ei vaadi kiireellistä leikkausta (3 kuukauden sisällä)
- Potilas, jolla on kirjallinen suostumus osallistua tutkimukseen
- Ilmoittautunut sosiaaliturvasuunnitelmaan tai edunsaajaan
Poissulkemiskriteerit:
- Propranololin käytön vasta-aiheet:
- krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus ja astma,
- hallitsematon sydämen vajaatoiminta,
- 2. ja 3. asteen atrioventrikulaariset tukos,
- bradykardia (<50 lyöntiä/min 3 minuutin tauon jälkeen),
- Raynaudin ilmiö ja ääreisvaltimohäiriöt,
- hypotensio,
- yliherkkyys propranololille
- kardiogeeninen shokki,
- Prinzmetalin angina,
- sinus-sairaus (mukaan lukien sino-korvakatkos)
- hoitamaton feokromosytooma,
- anafylaktinen reaktio historiassa,
- ruoansulatuskanavan verenvuodon primaarisen ja sekundaarisen ehkäisyn yhteydessä kirroosipotilailla: pitkälle edennyt maksan vajaatoiminta, johon liittyy hyperbilirubinemia, massiivinen askites, hepaattinen enkefalopatia
- taipumus hypoglykemiaan (kuten paaston jälkeen tai jos hypoglykemian vaste on epänormaali)
- metabolinen asidoosi
- MRI:n vasta-aiheet:
- klaustrofobia,
- tahdistimen ja muiden stimulaattorien/implanttien läsnäolo
- silmien metalliset vieraat esineet,
- sydänläpät tai ferromagneettiset metalliset verisuonipidikkeet
- Potilaat, jotka jo käyttävät propranololia tai muita beetasalpaajia
- Potilaat, jotka ovat holhouksessa tai suojeluksessa
- Raskaana olevat tai imettävät naiset - Nainen, jolla on keskipitkän raskausprojekti
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen käsivarsi
Potilaat, joilla ei ole vasta-aiheita, otetaan mukaan ja satunnaistetaan saamaan propranololia suun kautta 24 kuukauden ajan
|
120 mg/d propranololia aloitettiin progressiivisesti (verenpaineen ja sykkeen hallinnassa konsultaatioiden aikana) neurokirurginen konsultaatio ja magneettikuvaus kuuden kuukauden välein
|
|
Muut: ohjausvarsi
Potilas mukana rutiiniseurannassa
|
rutiini seuranta (neurokirurginen konsultaatio ja MRI kuuden kuukauden välein)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
kokonais- ja yksittäisten hemangioblastoomien tilavuus mitattuna magneettikuvauksella
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Hoitovaste 24 kuukauden kohdalla on binäärimuuttuja (vaste/ei-vaste) käyttäen alkuperäisiä kuvantamistietoja ja 24 kuukauden satunnaistamisen jälkeen, jotka kaksi neuroradiologia arvioi itsenäisesti. Perustason kuvantamisessa määritellään ja mitataan kahden tyyppisiä keskushermoston BH:ita: "mitattavissa olevat" BH:t, joiden suurin halkaisija on ≥ 5 mm "Ei-mitattavissa olevat" BH:t, joiden suurin halkaisija on < 5 mm Jokaiselle potilaalle lasketaan aluksi kaikkien mitattavissa olevien BH:iden tilavuuksien summa millimetreinä ja sitä verrataan tähän summaan 24:ssä. kuukautta satunnaistamisen jälkeen. Potilas on "vastaaja": Summa 24 kuukauden kohdalla pysyy vakaana tai regressio. Yksikään "ei-mitattavissa olevaksi" tunnistettu HB ei ole saavuttanut "mitattavissa olevaa" kriteeriä. Uusia HB:itä ei ole ilmaantunut Potilas on "ei-vaste": Summa 24 kuukauden kohdalla kasvaa Ainakin yksi "ei-mitattavissa olevaksi" tunnistettu HB on saavuttanut "mitattavissa olevan" kriteerin Ainakin yksi de novo HB esiintyy Potilas on tarvinnut leikkausta seurannan aikana |
24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kahden hoitohaaran turvallisuuden (toleranssin) vertailu 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Propanololin turvallisuuden (siedettävyyden) tutkiminen VHL-potilailla: Kaikki tutkimuksen aikana esiintyneet propranololin käyttöön liittyvät haittatapahtumat kerätään, analysoidaan ja niitä verrataan kahden hoitohaaran välillä.
|
24 kuukautta
|
|
Vertaa HB:n kasvunopeutta kahden hoitohaaran välillä 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
HB:n kasvunopeuden vertailu kahden hoitohaaran välillä 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen: HB:n kasvunopeuden mittaa kussakin MRI:ssä kaksi neuroradiologia, jotka ovat sokeutuneet satunnaistushaaraan.
Se lasketaan mm3/kk käyttäen ITK-SNAP-kuvausohjelmiston ( www.itksnap.org.) toimintoa, joka mahdollistaa kasvaimen tilavuuden tarkan mittauksen (Jos erimielisyydet ovat sovitteluistunto).
Kasvunopeus saadaan siksi jakamalla tilavuuden muutos kahden magneettikuvauksen välisellä kuukausimäärällä
|
24 kuukautta
|
|
Vertaa peritumoraalisen turvotuksen laajuutta kahden hoitohaaran välillä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Peritumoraalisen turvotuksen laajuuden vertaaminen kahden hoitohaaran välillä: Peritumoraalisen turvotuksen koon mittaa kussakin magneettikuvauksessa kaksi neuroradiologia, jotka ovat sokeutuneet satunnaistushaaralle.
|
24 kuukautta
|
|
Vertaa de novo leesioiden kehittymistä kahden hoitohaaran välillä 6 kuukauden välein
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
De novo -leesioiden esiintymisen vertaaminen kahden hoitohaaran välillä: kaksi satunnaistushaaralle sokettua neuroradiologia määrittää de novo HB:iden lukumäärän kullekin potilaalle jokaisessa magneettikuvauksessa.
De novo HB määritellään sellaisen HB:n ilmaantumiseksi seurannan aikana, jota ei ollut alkuperäisessä kuvantamisessa (tai siirtymäksi ei-mitattavasta HB:stä mitattavissa olevaan tilaan
|
24 kuukautta
|
|
Vertaa BH:iden angiogeenistä profiilia kahden ryhmän välillä kuuden kuukauden välein
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
BH:iden angiogeenisen profiilin vertaaminen kahden ryhmän välillä perfuusiosekvenssin avulla r-CBV-mittaukseen jokaiselle mitattavissa olevalle ja perfuusiolla tutkittavalle vauriolle (> 1 cm)
|
24 kuukautta
|
|
Tutki seerumin VEGF-tason kehitystä hoidon aikana 12 ja 24 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Seerumin VEGF-tason kehityksen tutkiminen hoidon aikana: Seerumin VEGF-tason määrittäminen hoidon alussa ja sen jälkeen 12 ja 24 kuukauden kohdalla yksinkertaisella perifeerisellä laskimoverinäytteellä.
(pg/ml)
|
24 kuukautta
|
|
Vertaa leikkausta tarvitsevien potilaiden määrää kahden hoitohaaran välillä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Vertaaksemme leikkausta tarvitsevien potilaiden määrää kahden hoitohaaran välillä: Leikkauksen käyttö kirjataan potilaan seurannan aikana (käyttö/ei käytössä).
Leikkauksen tarve jää potilaan seurannasta vastaavan lääkärin harkintaan
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Hemangiooma
- Kasvaimet, verisuonikudokset
- Poikkeavuuksia, useita
- Neurokutaaniset oireyhtymät
- Kiliopatiat
- Angiomatoosi
- Hemangiooma, kapillaari
- Von Hippel-Lindaun tauti
- Hemangioblastooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Adrenergiset beeta-antagonistit
- Adrenergiset antagonistit
- Adrenergiset aineet
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Rytmihäiriötä estävät aineet
- Verenpainetta alentavat aineet
- Vasodilataattorit
- Propranololi
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP210075
- 2022-001174-54 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .