Propranololo e malattia di Von Hippel-Lindau (PRO-HEB)

La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) è una sindrome familiare, autosomica dominante, di predisposizione al cancro, che associa tumori maligni (carcinomi renali, tumori neuroendocrini del pancreas), o tumori benigni (emangioblastomi retinici (HB), cerebellari, del midollo spinale , tumori del sacco endolinfatico e feocromocitomi, che è una conseguenza di mutazioni ad alta penetranza nel gene di soppressione del tumore VHL. Un paziente con HB multiplo può richiedere più interventi, che possono lasciare sequele neurologiche progressivamente gravi. Diversi trattamenti farmacologici (interferone, inibitori della tirosin-chinasi, agenti anti-angiogenici) sono stati proposti e sperimentati come alternative alla chirurgia o per ritardarla. Nessuno di questi studi ha dimostrato un rapporto rischio-beneficio favorevole che sosterrebbe l'uso di uno qualsiasi di questi trattamenti, che a volte hanno effetti collaterali importanti, nella pratica di routine. Il propranololo (beta-bloccante) è utilizzato con successo per il trattamento degli emangiomi infantili, il tumore vascolare più comune dei neonati. Il meccanismo è correlato ai suoi effetti anti-angiogenetici e pro-apoptotici. Recentemente, studi in vitro hanno dimostrato che il propranololo ha ridotto l'espressione dei geni bersaglio della via HIF (fattore inducibile dall'ipossia, di cui il gene VHL è il principale regolatore) nelle cellule di emangioblastoma e ne ha influenzato la vitalità. L'efficacia del propranololo (stabilizzazione di tutto l'HB e diminuzione dei livelli sierici di VEGF) è stata dimostrata in uno studio di fase III, ma solo nell'HB retinico. L'unico studio che ha valutato l'effetto del propranololo sull'HB del sistema nervoso centrale era retrospettivo e ha coinvolto un numero limitato di pazienti. Tuttavia, ha mostrato una diminuzione del tasso di crescita di HB. L'investigatore propone quindi di eseguire uno studio controllato randomizzato per studiare l'effetto del propranololo sulla crescita dell'HB del SNC nei pazienti con malattia VHL. I pazienti verranno introdotti allo studio durante una visita di follow-up di routine o durante una telefonata dal loro neurochirurgo. I pazienti idonei che hanno firmato il modulo di consenso riceveranno un consulto cardiologico per escludere una controindicazione all'uso di propranololo, prima dell'inclusione/randomizzazione. Se viene rilevata una controindicazione dal cardiologo, il paziente non sarà incluso nello studio.

I pazienti senza controindicazioni saranno quindi inclusi e randomizzati (1:1) per ricevere propranololo orale (120 mg/die, iniziato gradualmente (con monitoraggio della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca alle visite) per 24 mesi o follow-up abituale. La randomizzazione sarà stratificata sul numero iniziale di HB CNS (<5 o ≥5).

Verrà eseguito un esame di imaging iniziale (MRI) (cervello e midollo spinale), con mappatura e misurazioni dell'HB del SNC, inizialmente presente.

Follow-up clinico (ogni tre mesi) e radiologico ogni 6 mesi (MRI) o quando compaiono nuovi sintomi neurologici. Anche la tolleranza e gli endpoint secondari saranno valutati durante queste visite di follow-up. I pazienti saranno seguiti fino a 26 mesi dopo la randomizzazione.

L'endpoint primario sarà valutato centralmente da due neuroradiologi, all'oscuro del braccio di trattamento del paziente. Anche gli altri endpoint radiologici (edema, velocità di crescita, presenza di HB de novo) saranno valutati centralmente, dagli stessi neuroradiologi, in cieco rispetto al braccio di trattamento.

Durante il follow-up, l'uso della chirurgia non sarà modificato dal protocollo e sarà lasciato alla discrezione del medico curante del paziente, secondo le raccomandazioni correnti. Analisi statistica:

La randomizzazione sarà eseguita in un rapporto 1:1 tra i due gruppi. Sarà stratificato sul numero iniziale di CNS HB (<5 o ≥5). Le analisi degli endpoint di efficacia saranno eseguite sulla popolazione intent-to-treat (ITT, tutti i pazienti randomizzati), in cui tutti i pazienti saranno analizzati in base al gruppo assegnato.