Пропранолол и болезнь фон Гиппеля-Линдау (PRO-HEB)

Болезнь фон Гиппеля-Линдау (БГЛ) — семейный синдром, аутосомно-доминантный, с предрасположенностью к раку, ассоциированный со злокачественными опухолями (карциномы почек, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы) или доброкачественными опухолями (гемангиобластомы сетчатки (ГБ), мозжечка, спинного мозга). , опухоли эндолимфатического мешка и феохромоцитомы, что является следствием высокопенетрантных мутаций в гене подавления опухолей VHL. Пациенту с множественным ГБ может потребоваться несколько вмешательств, которые могут привести к прогрессирующим тяжелым неврологическим последствиям. Несколько лекарственных препаратов (интерферон, ингибиторы тирозинкиназы, антиангиогенные средства) были предложены и протестированы в качестве альтернатив хирургическому вмешательству или для его отсрочки. Ни одно из этих исследований не продемонстрировало благоприятного соотношения пользы и риска, которое могло бы поддержать использование любого из этих методов лечения, которые иногда имеют серьезные побочные эффекты, в рутинной практике. Пропранолол (бета-адреноблокатор) успешно применяется для лечения инфантильных гемангиом, наиболее частой сосудистой опухоли новорожденных. Механизм связан с его антиангиогенетическим и проапоптотическим действием. Недавно исследования in vitro показали, что пропранолол снижает экспрессию генов-мишеней пути HIF (гипоксия-индуцируемый фактор, основным регулятором которого является ген VHL) в клетках гемангиобластомы и влияет на их жизнеспособность. Эффективность пропранолола (стабилизация всех ГВ и снижение уровня VEGF в сыворотке) была продемонстрирована в исследовании III фазы, но только при ГВ сетчатки. Единственное исследование, в котором оценивалось влияние пропранолола на ГВ ЦНС, было ретроспективным и включало ограниченное число пациентов. Тем не менее, он показал снижение скорости роста HB. Поэтому исследователь предлагает провести рандомизированное контролируемое исследование для изучения влияния пропранолола на рост HB в ЦНС у пациентов с заболеванием VHL. Пациенты будут ознакомлены с исследованием во время планового последующего визита или во время телефонного звонка их нейрохирурга. Подходящие пациенты, подписавшие форму согласия, пройдут консультацию кардиолога, чтобы исключить противопоказания к использованию пропранолола, до включения/рандомизации. При обнаружении кардиологом противопоказания пациент не будет включен в исследование.

Пациенты без противопоказаний затем будут включены и рандомизированы (1:1) для получения либо перорального пропранолола (120 мг/сут, постепенное начало (с мониторингом АД и ЧСС при посещениях) в течение 24 месяцев, либо обычного последующего наблюдения. Рандомизация будет стратифицирована по количеству исходных HB ЦНС (<5 или ≥5).

Будет проведена первоначальная визуализация (МРТ) (головной и спинной мозг) с картированием и измерением исходно присутствующего HB ЦНС.

Клиническое (каждые три месяца) и рентгенологическое обследование каждые 6 месяцев (МРТ) или при появлении новых неврологических симптомов. Переносимость и вторичные конечные точки также будут оцениваться во время этих последующих посещений. Пациенты будут находиться под наблюдением до 26 месяцев после рандомизации.

Первичная конечная точка будет оцениваться централизованно двумя нейрорадиологами, не имеющими представления о группе лечения пациента. Другие радиологические конечные точки (отек, скорость роста, появление de novo HB) также будут оцениваться централизованно теми же нейрорадиологами, не имеющими представления о группе лечения.

Во время последующего наблюдения использование операции не будет изменено протоколом и будет оставлено на усмотрение лечащего врача пациента в соответствии с текущими рекомендациями. Статистический анализ:

Рандомизация будет проводиться в соотношении 1:1 между двумя группами. Он будет стратифицирован по исходному количеству ЦНС HB (<5 или ≥5). Анализы конечных точек эффективности будут выполняться в популяции пациентов, намеренных лечиться (ITT, все рандомизированные пациенты), в которой все пациенты будут проанализированы в соответствии с выделенной группой.