肝硬変における性機能障害 (SEDYC)

肝移植前後の肝硬変患者における勃起不全の有病率。 ホスホジエステラーゼ-5阻害剤の有効性。

1. 研究の目的 調査員の研究の目的は次のとおりです。(1) 肝移植 (LT) の前と LT の 1 年後の肝硬変患者集団における勃起不全 (ED) の有病率を比較すること。 (2) ホルモンプロファイル、神経認知障害、マルチモーダル脳磁気共鳴画像法 (MRI)、および使用される免疫抑制療法の種類に特に焦点を当てて、LT 前後の ED に関連する要因を説明する。 (3)性的パートナーに対するEDの影響を評価すること。 (4) LT 前後のホスホジエステラーゼ 5 阻害剤 (PDE-5) 薬による治療の有効性を評価する。
2. 科学的背景 (国際 + 関係するチームの予備的な結果) 勃起不全 (ED) は、性交中に勃起を発達または維持できないことと定義され (1, 2)、男性の性的機能不全に関する主な懸念事項です。 ED の有病率は年齢とともに増加し、40 ～ 49 歳の男性の 9.1% から 70 歳以上の男性の 54.9% まで幅があります (3)。 ED の主な危険因子は次のとおりです。心臓病;タバコの使用;肥満;勃起を制御する神経の損傷;抗うつ薬などの薬;ストレス、不安、うつ病などの心理的状態;および薬物またはアルコールの使用（4）。 国際勃起機能指数 (IIEF5) は、ED を評価するためのシンプルで十分に検証されたツールであり (5)、症状の重症度の診断と評価のゴールド スタンダードと見なされています。 肝疾患、特に肝硬変と ED との関連性は十分に確立されていません。 慢性肝疾患、特に肝硬変も、EDのリスク増加と関連している可能性があります (6,7)。 高エストロゲン症などのホルモン異常は、肝不全のよく知られた結果です。 ED の有病率に関するデータは不均一であり、肝移植 (LT) の候補である患者の報告は 63% から 93% (8、9) までさまざまです。 これまでに発表された肝硬変患者に関する最大の研究 (7) では、肝機能、門脈圧亢進症、および糖尿病や動脈性高血圧症などの既知の危険因子が肝硬変患者の ED に影響を与えることが示されました。 最近では、Child-Pugh A 型肝硬変患者 102 人を対象に実施された 2 回目の研究で、肝硬変は ED 自体の危険因子ではないことが示唆されました (10)。 研究者は最近、肝硬変患者を対象に単中心の観察研究を実施しました (原稿は改訂中)。 調査員は、彼らの集団で ED が非常に頻繁に発生していることを確認しました (85%)。 研究者らは、MELD または Child-Pugh スコアによって評価される肝疾患の重症度が、ED に関連する独立した要因であることも発見しました。 さらに、研究者らは、心理測定の肝性脳症検査スコア (PHES) によって評価される神経認知能力と ED との間に非常に強い相関関係があることを発見しました。 最後に、研究者らは、代償性肝硬変患者のサブグループでは、MHE のない患者よりも MHE のある患者の方が有意に ED の頻度が高いことを観察しました。 最近の脳 MRI 研究では、皮質容積と白質の微細構造の変化が ED 患者で観察され、臨床症状との有意な相関関係が示されていることが示唆されています (11)。 PDE-5による処理後のこれらの機能の変更は、これまでに記載されていません。 肝移植 (LT) 後の ED の有病率に関するデータは不均一で不足しています。 中国で実施された 2 つの研究 (8、9) では、LT 後の ED のわずかな改善が示されました。 しかし、結果は少数の患者コホートから得られたものであり、著者らは、明らかな交絡因子であるポスト LT ED と免疫抑制療法との関連性を主張しました。 腎移植では、最近のメタアナリシスで、ホスホジエステラーゼ阻害薬が約 60% 有効であることが示唆されています。
3. 実施日と期間 治験責任医師は、2019 年 7 月に調査を実施する予定です。 研究者は、LT の前と 1 年後に 100 人の患者を評価することを目指しています。 毎年 110 の LT が治験責任医師センター (75% が男性) で実施されるため、この研究は 2 年半続くことになります。

4. プロトコル

   • 研究の種類

   これは、ラ ピティエ サルペトリエール病院で実施される前向き研究です。 この研究の目的のために、患者は研究者のチームデイ病院構造に入院し、研究者は神経心理学的評価、生物学的サンプリング、マルチモーダルMRIなど、LTの前に患者の神経学的および神経心理学的精密検査を定期的に実行します。 この構造は完全に自動化されており、肝臓の状況で神経障害を診断するには、看護師、神経心理学者、神経科医、肝臓専門医が必要です。 患者の親族もアンケートに記入します。 患者の評価に関与するすべての介護者は、病院での 1 日の終わりに臨床的結論を作成し、詳細な記録を患者に渡します。

   • 人口

   LTの評価のために治験責任医師のチームHepatology Unitに紹介されたすべての男性患者は、研究への参加が提案されます。 包含基準は次のとおりです。（1）肝硬変。 (2) 男性の性別。 (3) 緊急を要しない LT の適応。 除外基準は次のとおりです。（1）臨床HE。 (2) 認知症; (3) 言葉の壁。 (4) 前立腺手術の既往歴。

   •LT前の評価

   臨床評価 試験登録の日に臨床検査を実施する。 肝機能は、Child-Pughスコアと末期肝疾患のモデル（MELD）スコアを使用して評価されます。 HE、静脈瘤出血、肝細胞癌、および腹水を含む、以前の門脈圧亢進症関連の合併症が記録されます。 高血圧、真性糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、EDの既往歴などの付随疾患も記録されます。 すべての投薬、特にベータ遮断薬、利尿薬、ベンゾジアゼピンが記録されます。 過去と現在のタバコの使用に注意が払われます。

   IIEF5 アンケート 患者は、IIEF5 アンケートに記入するように求められます (5)。 簡単に言えば、5 つの項目が 1 から 5 点で採点され、最低点は 5 点、最高点は 25 点です。 ED は次のカテゴリに分類されます。5 ～ 10: 重度の ED。 11-15: 軽度のED; 16-20: 適度な DE;および 21-25: ED なし。

   Q1. 先月、性行為中に勃起することができた頻度はどれくらいですか? 0 性行為はない 5 ほぼ常にまたは常に 4 ほとんどの場合（半分よりはるかに多い） 3 ときどき（約半分の場合） 2 数回（半分よりはるかに少ない） 1 ほとんどまたはまったくない

   Q2. 過去 1 か月間、性的刺激で勃起したとき、どれくらいの頻度で挿入できるほど勃起が硬くなりましたか? 0 性行為はない 5 ほぼ常にまたは常に 4 ほとんどの場合（半分よりはるかに多い） 3 ときどき（約半分の場合） 2 数回（半分よりはるかに少ない） 1 ほとんどまたはまったくない

   Q3. 先月、性交を試みたとき、どのくらいの頻度でパートナーに挿入できましたか? 0 性行為はない 5 ほぼ常にまたは常に 4 ほとんどの場合（半分よりはるかに多い） 3 ときどき（約半分の場合） 2 数回（半分よりはるかに少ない） 1 ほとんどまたはまったくない

   Q4. この 1 か月間、性交中に、パートナーに侵入した後、どれくらいの頻度で勃起を維持できましたか? 0 性行為はない 5 ほぼ常にまたは常に 4 ほとんどの場合（半分よりはるかに多い） 3 ときどき（約半分の場合） 2 数回（半分よりはるかに少ない） 1 ほとんどまたはまったくない

   Q5. この 1 か月間、性交中、性交が完了するまで勃起を維持するのはどの程度困難でしたか? 0 性行為なし 1 非常に困難 2 非常に困難 3 困難 4 やや困難 5 困難ではない

   神経心理学的評価 神経心理学者は、MHE の存在を評価します。 心理測定HEテストスコア（PHES）を使用して、神経心理学的異常の可能性を評価します。 簡単に言えば、PHES は 5 つのテストに基づいています: 数字記号テスト (DST)、番号接続テスト (NCT) 部分 A および B、シリアル ドット テスト (SDT)、およびライン トレーシング テスト (LTT)。 結果は年齢と教育レベルで補正され、スペインの基準に従って分析されます (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html)。 MHE は、-4 以下の PHES によって定義されました (13)。 Stroop EncephalApp は、研究者の母集団で評価されます。 この非常に単純なテスト (スマートフォンを使用) は、米国の多施設研究で MHE の診断に優れた感度を持つことが示されています (14)。 患者の精神物理学的状態は、自己評価不安尺度、自己評価うつ病尺度、簡易精神医学的評価尺度、および生活の質アンケート (HRQOL アンケート) を使用して評価されます。

   臨床検査 定期的な血液検査と肝機能の測定のために末梢血を採取します。

   ホルモン分析が実施され、テストステロン、卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）、プロラクチン、および性ホルモン結合グロブリンが含まれます。

   パートナーの性生活に対する ED の評価 Index Sexual Life アンケートは、特に女性パートナーのセクシュアリティに対する ED の影響を測定するように設計されています (15)。 すべてのパートナーは、患者の評価日に記入するよう提案されます。

   マルチモーダル脳 MRI 取得プロトコルには、解剖学的シーケンス (3D-T1、FLAIR、T2、T2*)、拡散テンソル イメージング (白質損傷を評価するため)、および MR 分光法 (MHE を評価するため) が含まれます。

   •LT前のEDの管理

   禁忌がなければ、EDと診断されたすべての患者にPDE-5による治療が提案されます。 PDE-5 は日常的に ED の治療に使用されています。したがって、患者の治療に対する追加料金はありません。 治療の有効性は、治療の導入から 30 日後に、治験責任医師室で ED 患者全員を現在診察している 1 人の泌尿器科医によって評価されます。 低血圧を含む安全性に関するデータも記録されます。 最近の研究では、バルデナフィルは門脈圧に影響を与えないことが示唆されたため、研究者はバルデナフィルを使用しないことを選択しました。利用可能な PDE-5 の中で、研究者はタダラフィルを使用します。

   • LT後の評価 LTの1年後に、同じ臨床的、神経認知的、生物学的、およびMRI評価を記録する。 一部の患者はLTの前にタダラフィルで治療されるため、研究者は最初にLT後のタダラフィルの実際の消費量を患者に尋ねます. その後、研究者は、IIEF5 アンケートのおかげで、タダラフィル離脱後の ED を評価します。 調査官は、次の項目についても詳しく説明します。LT後の入院期間。 LT 後の緊急再入院の日付と回数。免疫抑制剤の一種。 研究者はまた、高血圧、真性糖尿病、過体重など、LT後の新規併存症の発生を評価します。
   • LT AFEF 後の ED の管理 禁忌がなければ、ED と診断されたすべての患者に PDE-5 による治療が提案されます。 治療の有効性は、治験責任医師室でED患者全員を現在診察している単一の泌尿器科医による治療の導入から30日後に評価されます。
   • 判断基準

   主要な結果: IIEF5 に従って LT 前後の ED の有病率を比較します。 副次的アウトカム: (1) 神経認知障害、ホルモンおよび心理的プロファイルを含む ED に関連する要因を評価すること。 (2)性的パートナーに対するEDの影響を評価すること。 (3) LT 後の治療薬 (PDE-5) の有効性を評価する。

   • 各人の研究への関与

   選択および臨床評価は、研究の研究者（MR、FC）によって行われます。 デイホスピタルの看護師は日常的に生物学的分析を行います。 神経認知評価は、同じ神経心理学者 (AS) によって行われます。 MRI 分析は、同じ経験豊富な神経放射線科医 (DG) によって実行されます。 データ収集は、1 人の医療技術アシスタント (SC) によって実行されます。

5. 統計分析計画を含む結果の分析方法

連続変数は平均±標準偏差 (SD) または中央値 (95% CI) として報告され、カテゴリ変数は数値 (n) およびパーセンテージとして報告されます。 スチューデントの t 検定は正規分布データのグループ比較に使用され、Mann-Whitney U 検定は正規分布のないデータを比較するために使用されます。 Mac Nemar および Wilcoxon テストは、LT 前後の患者間のグループ比較に使用されます。 多変量バイナリ ロジスティック回帰モデルを使用して、LT 後の ED の存在に関連する独立要因を決定します。 最初に単変量解析を実行し、次にすべての重要な変数を多変量モデルに入力しました。 NCSS 統計ソフトウェア (米国ユタ州ケイズビル) をすべての統計分析に使用します。

5. スケジュール インクルージョンは 2019 年 9 月に開始されます。 収録終了: 2021 年 3 月。 調査完了: 2022 年 3 月。 6. 資金提供の正当性

これは完全な資金要求です。 デイホスピタル組織はすでに整っています。 したがって、研究者はこの研究のために必要になります:

1. 神経心理学的評価 (2 年間のクォータータイム 1/2 = 25.000 ユーロ)
2. データ収集のための医療技術アシスタント (2 年間のクォータータイム 1/2=25.000 7. 期待される利益 研究者は、(1) 有病率、および (2) LT 前後の肝硬変患者における ED に主に関与する要因 (ホルモン障害、神経学的関与、および薬物毒性) を評価することを期待しています。 第二に、研究者は、肝硬変患者およびLTレシピエントにおけるPDE-5の有効性を評価できるようになります。 LT の設定ではデータがありません。 研究者は、ED の有病率は LT 前は 85%、LT 後は 65% になると予想しています。 LT 後の治療効果の可能性は 60% である必要があります。 したがって、研究者は、治療後の有病率が 20% になることを期待しています。 研究者は、LT 後の ED の体系的なスクリーニングと適切な管理により、LT 後の生活の質を改善できると確信しています。