Seksuaalinen toimintahäiriö kirroosissa (SEDYC)

Erektiohäiriöiden esiintyvyys KIRROOSIPOTILAATILLE ENNEN MAKSANSIIRTOA JA SEN JÄLKEEN. FOSFODIESTERAASI-5-INHIBIITTORIEN TEHOKKUUS.

1. Tutkimuksen tavoitteet Tutkijoiden tutkimuksen tavoitteet ovat: (1) verrata erektiohäiriöiden (ED) esiintyvyyttä potilailla, joilla on kirroosi ennen maksansiirtoa (LT) ja vuosi LT jälkeen; (2) kuvaamaan ED:hen liittyviä tekijöitä ennen LT:tä ja sen jälkeen kiinnittäen erityistä huomiota hormonaaliseen profiiliin, neurokognitiiviseen heikkenemiseen, aivojen multimodaaliseen magneettikuvaukseen (MRI) ja käytetyn immunosuppressiivisen hoidon tyyppiin; (3) arvioida ED:n vaikutusta seksikumppaniin; (4) arvioida fosfodiesteraasi-5-estäjillä (PDE-5) -lääkkeillä suoritetun hoidon tehokkuutta ennen LT:tä ja sen jälkeen.
2. Tieteellinen konteksti (kansainvälinen + mahdolliset alustavat tulokset mukana olevista ryhmistä) Erektiohäiriö (ED) määritellään kyvyttömyydeksi kehittää tai ylläpitää erektiota yhdynnän aikana (1, 2) ja se on miesten seksuaalisen toimintahäiriön suurin huolenaihe. ED:n esiintyvyys lisääntyy iän myötä, ja se vaihtelee 9,1 %:sta 40–49-vuotiailla miehillä 54,9 %:iin yli 70-vuotiailla miehillä (3). Tärkeimmät riskitekijät ED:lle ovat seuraavat: diabetes; sydänsairaudet; tupakan käyttö; liikalihavuus; erektiota säätelevien hermojen vammat; lääkkeet, kuten masennuslääkkeet; psykologiset tilat, kuten stressi, ahdistus tai masennus; sekä huumeiden tai alkoholin käyttö (4). Kansainvälinen erektiotoimintoindeksi (IIEF5) on yksinkertainen ja hyvin validoitu työkalu ED:n arvioimiseen (5), ja sitä pidetään kultaisena standardina diagnosoinnissa ja oireiden vakavuuden arvioinnissa. Maksasairauksien, erityisesti kirroosin, ja ED:n välistä yhteyttä ei ole osoitettu hyvin. Krooninen maksasairaus, erityisesti kirroosi, voi myös liittyä lisääntyneeseen ED-riskiin (6,7). Hormonaaliset poikkeavuudet, kuten hyperestrogenismi, ovat hyvin tunnettuja maksan vajaatoiminnan seurauksia. Tiedot ED:n esiintyvyydestä ovat epähomogeenisia, ja raportit vaihtelevat 63 %:sta 93 %:iin (8, 9) potilailla, joille on ehdolla maksansiirtoa (LT). Suurin tähän mennessä julkaistu tutkimus kirroosipotilailla (7) osoitti, että maksakirroosipotilaiden ED:hen vaikuttavat maksan toiminta, portaalihypertensio ja tunnetut riskitekijät, kuten diabetes mellitus ja hypertensio. Äskettäin toinen tutkimus, joka tehtiin 102 potilaalla, joilla oli Child-Pugh A -kirroosi, ehdotti, että kirroosi ei sinänsä ollut ED:n riskitekijä (10). Tutkijat suorittivat äskettäin havainnollisen yksikeskisen tutkimuksen kirroosipotilailla (käsikirjoitus tarkistetaan). Tutkijat vahvistivat, että ED oli hyvin yleistä heidän populaatiossaan (85 %). Tutkijat havaitsivat myös, että maksasairauden vakavuus, arvioituna MELD- tai Child-Pugh-pisteillä, oli riippumaton tekijä, joka liittyy ED:hen. Lisäksi tutkijat havaitsivat erittäin vahvan korrelaation neurokognitiivisen suorituskyvyn, arvioituna psykometrisen hepaattisen enkefalopatian testipisteen (PHES) perusteella, ja ED:n välillä. Lopuksi tutkijat havaitsivat, että potilaiden alaryhmässä, joilla oli kompensoitu kirroosi, ED oli merkittävästi yleisempää potilailla, joilla oli MHE kuin potilailla, joilla ei ollut MHE:tä. Äskettäinen aivojen MRI-tutkimus on ehdottanut, että aivokuoren tilavuuden ja valkoisen aineen mikrorakennemuutoksia havaittiin ED-potilailla, ja ne osoittivat merkittäviä korrelaatioita kliinisten oireiden kanssa (11). Näiden ominaisuuksien muutoksia PDE-5-käsittelyn jälkeen ei ole koskaan kuvattu. Tiedot ED:n esiintyvyydestä maksansiirron (LT) jälkeen ovat heterogeenisiä ja niukkoja. Kaksi Kiinassa suoritettua tutkimusta (8, 9) ovat osoittaneet lieviä parannuksia ED:ssä LT:n jälkeen. Tulokset saatiin kuitenkin pienestä potilasryhmästä, ja kirjoittajat vaativat yhteyttä post-LT ED:n ja immunosuppressiivisen hoidon välillä, mikä on ilmeinen hämmentävä tekijä. Munuaisensiirrossa äskettäin tehty meta-analyysi on ehdottanut, että fosfodiesteraasi-inhibiittorilääkkeet ovat tehokkaita ≈60 prosentissa.
3. Toteutuspäivä ja kesto Tutkijat suunnittelevat toteuttavansa tutkimuksen heinäkuussa 2019. Tutkijat pyrkivät arvioimaan 100 potilasta ennen LT:tä ja vuosi sen jälkeen. Koska tutkijakeskuksessa tehdään vuosittain 110 LT:tä (75 % miessukupuolta), tutkimus kestää 2 ja puoli vuotta.

4. pöytäkirja

   • Opintojen tyyppi

   Tämä on tulevaisuudentutkimus, joka suoritetaan La Pitié-Salpêtrièren sairaalassa. Tätä tutkimusta varten potilaat otetaan tutkijaryhmän päiväsairaalarakenteeseen, jossa tutkijat suorittavat rutiininomaisesti neurologisia ja neuropsykologisia potilaille ennen LT:tä, mukaan lukien neuropsykologinen arviointi, biologinen näytteenotto, multimodaalinen MRI. Tämä rakenne on täysin automatisoitu ja vaatii sairaanhoitajia, neuropsykologia, neurologeja ja hepatologeja neurologisten häiriöiden diagnosoimiseksi hepatologisissa tilanteissa. Myös potilaiden omaiset täyttävät kyselylomakkeita. Kaikki potilaan arviointiin osallistuvat omaishoitajat tekevät kliinisen johtopäätöksen päiväsairaalan päätteeksi ja antavat potilaalle yksityiskohtaisen selvityksen.

   • Väestö

   Kaikkia miespotilaita, jotka on lähetetty tutkijaryhmän hepatologian yksikköön LT-arviointia varten, ehdotetaan osallistumaan tutkimukseen. Sisällyttämiskriteerit ovat: (1) kirroosi; (2) miessukupuoli; (3) ei-kiireellinen indikaatio LT:lle. Poissulkemiskriteerit ovat: (1) kliininen HE; (2) dementia; (3) kielimuuri; (4) aiempi eturauhasen leikkaushistoria.

   • Arviointi ennen LT

   Kliininen arviointi Kliiniset tutkimukset suoritetaan koulutukseen ilmoittautumispäivänä. Maksan toiminta arvioidaan käyttämällä Child-Pugh-pisteitä ja loppuvaiheen maksasairauden mallia (MELD). Aiemmat portaaliverenpaineeseen liittyvät komplikaatiot, mukaan lukien HE, suonikohjuverenvuoto, hepatosellulaarinen karsinooma ja askites, kirjataan. Myös samanaikaiset sairaudet kirjataan, mukaan lukien verenpainetauti, diabetes mellitus, hyperlipidemia, metabolinen oireyhtymä ja aiempi ED-historia. Kaikki lääkkeet kirjataan, erityisesti beetasalpaajat, diureetit, bentsodiatsepiinit. Huomiota kiinnitetään tupakan entiseen ja nykyiseen käyttöön.

   IIEF5-kysely Potilaita pyydetään täyttämään IIEF5-kysely (5). Lyhyesti sanottuna 5 kohdetta pisteytetään 1–5 pistettä, jolloin vähimmäispistemäärä on 5 ja enimmäispistemäärä 25. ED luokitellaan seuraaviin luokkiin: 5-10: vaikea ED; 11-15: lievä ED; 16-20: kohtalainen DE; ja 21-25: ei ED.

   Q1. Kuinka usein viimeisen kuukauden aikana saat erektion seksin aikana? 0 Ei seksiä 5 Melkein aina tai aina 4 Useimmiten (paljon yli puolet ajasta) 3 Joskus (noin puolet ajasta) 2 Muutaman kerran (paljon harvemmin kuin puolet ajasta) 1 Lähes ei koskaan tai ei koskaan

   Q2. Viimeisen kuukauden aikana, kun sinulla oli erektio seksuaalisen stimulaation kera, kuinka usein erektiosi olivat riittävän kovia läpäisemään ne? 0 Ei seksiä 5 Melkein aina tai aina 4 Useimmiten (paljon yli puolet ajasta) 3 Joskus (noin puolet ajasta) 2 Muutaman kerran (paljon harvemmin kuin puolet ajasta) 1 Lähes ei koskaan tai ei koskaan

   Q3. Kuinka usein viimeisen kuukauden aikana, kun yritit olla yhdynnässä, onnistuit tunkeutumaan kumppaniisi? 0 Ei seksiä 5 Melkein aina tai aina 4 Useimmiten (paljon yli puolet ajasta) 3 Joskus (noin puolet ajasta) 2 Muutaman kerran (paljon harvemmin kuin puolet ajasta) 1 Lähes ei koskaan tai ei koskaan

   Q4. Kuinka usein viimeisen kuukauden aikana pystyit säilyttämään erektiosi yhdynnän aikana sen jälkeen, kun olit tunkeutunut kumppanisi luo? 0 Ei seksiä 5 Melkein aina tai aina 4 Useimmiten (paljon yli puolet ajasta) 3 Joskus (noin puolet ajasta) 2 Muutaman kerran (paljon harvemmin kuin puolet ajasta) 1 Lähes ei koskaan tai ei koskaan

   Q5. Kuinka vaikeaa oli säilyttää erektio yhdynnässä viimeisen kuukauden aikana yhdynnän aikana? 0 Ei seksuaalista toimintaa 1 Erittäin vaikea 2 Erittäin vaikea 3 Vaikea 4 Hieman vaikea 5 Ei vaikea

   Neuropsykologinen arviointi Neuropsykologi arvioi MHE:n esiintymisen. Psykometristä HE-testitulosta (PHES) käytetään mahdollisten neuropsykologisten poikkeavuuksien arvioimiseen. Lyhyesti sanottuna PHES perustuu viiteen testiin: numeromerkkitesti (DST), numeroyhteystesti (NCT) osat A ja B, sarjapistetesti (SDT) ja linjan jäljitystesti (LTT). Tulokset korjataan iän ja koulutustason mukaan, ja ne analysoitiin espanjalaisten standardien mukaisesti (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE määritettiin PHES:llä, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin -4 (13). Stroop EncephalApp arvioidaan tutkijapopulaatiossa. Tällä erittäin yksinkertaisella testillä (käyttäen älypuhelinta) on osoitettu olevan hyvä herkkyys MHE-diagnoosissa Yhdysvalloissa tehdyssä monikeskustutkimuksessa (14). Potilaiden psykofyysinen tila arvioidaan Self-Rating Anxiety Scale -asteikolla, Self-Rating Depression Scale -asteikolla, Brief Psychiatric Rating Scale -asteikolla ja elämänlaatukyselyllä (HRQOL-kysely).

   Laboratorioanalyysi Perifeeristä verta kerätään rutiininomaisia ​​verikokeita ja maksan toiminnan määrittämistä varten.

   Tehdään hormonianalyysi, joka sisältää testosteronin, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH), luteinisoivan hormonin (LH), prolaktiinin ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin.

   ED:n arviointi kumppanin seksuaaliseen elämään Index Sexual Life -kyselylomake on suunniteltu erityisesti mittaamaan ED:n vaikutusta naiskumppanin seksuaalisuuteen (15). Kaikkia kumppaneita ehdotetaan täyttämään se potilaan arviointipäivänä.

   Multimodaalinen aivojen MRI Hankintaprotokolla sisältää anatomiset sekvenssit (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), diffuusiotensorikuvauksen (valkoainevaurion arvioimiseksi) ja MR-spektroskopian (MHE:n arvioimiseksi).

   • ED:n hallinta ennen LT:tä

   Jos vasta-aiheita ei ole, PDE-5-hoitoa ehdotetaan kaikille potilaille, joilla on diagnosoitu ED. PDE-5:tä käytetään rutiininomaisesti ED:n hoitoon; Siksi potilaan hoidosta ei peritä ylimääräisiä maksuja. Hoidon tehokkuuden arvioi 30 päivää hoidon aloittamisen jälkeen yksi urologi, joka parhaillaan ottaa vastaan ​​kaikkia ED-potilaita tutkijayksikössä. Myös turvallisuustiedot, mukaan lukien hypotensio, tallennetaan. Tutkijat päättivät olla käyttämättä vardenafiilia, koska äskettäinen tutkimus ehdotti, että tällä lääkkeellä ei ollut vaikutusta portaalipaineeseen; käytettävissä olevien PDE-5:n joukossa tutkijat käyttävät tadalafiilia.

   • Arviointi LT:n jälkeen Sama kliininen, neurokognitiivinen, biologinen ja MRI-arviointi kirjataan vuosi LT:n jälkeen. Koska joitakin potilaita hoidetaan tadalafiililla ennen LT:tä, tutkijat kysyvät ensin potilailta tadalafiilin todellista kulutusta LT:n jälkeen. Sitten tutkijat arvioivat ED:n tadalafiilin lopettamisen jälkeen IIEF5-kyselylomakkeen avulla. Tutkijat selvittävät myös seuraavat seikat: sairaalahoidon pituus LT:n jälkeen; kiireellisten uudelleenhakujen päivämäärä ja lukumäärä LT:n jälkeen; immunosuppressiivisen lääkkeen tyyppi. Tutkijat arvioivat myös de novo -liitännäissairauksien esiintymistä LT:n jälkeen, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus ja ylipaino.
   • ED:n hoito LT AFEF:n jälkeen Jos vasta-aiheita ei ole, kaikille potilaille, joilla on diagnosoitu ED, ehdotetaan PDE-5-hoitoa. Hoidon tehokkuuden arvioi 30 päivää hoidon aloittamisen jälkeen yksi urologi, joka parhaillaan ottaa vastaan ​​kaikkia ED-potilaita tutkijan yksikössä.
   • Tuomiokriteerit

   Ensisijainen tulos: verrataan ED:n esiintyvyyttä ennen LT:tä ja sen jälkeen IIEF5:n mukaan. Toissijaiset tulokset: (1) arvioida ED:hen liittyviä tekijöitä, mukaan lukien neurokognitiivinen heikentyminen, hormonaalinen ja psykologinen profiili; (2) arvioida ED:n vaikutusta seksikumppaniin; (3) arvioida hoidon (PDE-5) lääkkeiden tehokkuutta LT:n jälkeen.

   • Jokaisen osallistuminen tutkimukseen

   Valinnan ja kliinisen arvioinnin suorittavat tutkimuksen tutkijat (MR, FC). Päiväsairaalan hoitajat tekevät rutiininomaisesti biologisia tutkimuksia. Neurokognitiivisen arvioinnin suorittaa sama neuropsykologi (AS). MRI-analyysin tekee sama kokenut neuroradiologi (DG). Tiedonkeruun suorittaa yksi lääketieteen tekninen avustaja (SC).

5. Tulosten analysointimenetelmät, mukaan lukien tilastollinen analyysisuunnitelma

Jatkuvat muuttujat raportoidaan keskiarvoina ± keskihajonta (SD) tai mediaaneina (95 % CI), ja kategorialliset muuttujat ilmoitetaan numeroina (n) ja prosentteina. Normaalijakauman datan ryhmävertailuihin käytetään Studentin t-testiä ja Mann-Whitneyn U-testiä vertailemaan tietoja ilman normaalijakaumaa. Mac Nemarin ja Wilcoxonin testejä käytetään ryhmävertailuihin potilaiden välillä ennen ja jälkeen LT. Monimuuttujia binäärisiä logistisia regressiomalleja käytetään määrittämään riippumattomat tekijät, jotka liittyvät ED:n esiintymiseen LT:n jälkeen. Ensin suoritettiin yksimuuttujaanalyysi, jonka jälkeen kaikki merkittävät muuttujat syötettiin monimuuttujamalliin. Kaikkiin tilastollisiin analyyseihin käytetään NCSS-tilastoohjelmistoa (Kaysville, Utah USA).

5. Aikataulun sisällyttäminen alkaa syyskuussa 2019. Sisällön päättyminen: maaliskuu 2021. Opintojen valmistuminen: maaliskuu 2022. 6. Rahoituksen perustelut

Tämä on kokonaisrahoituspyyntö. Päiväsairaalaorganisaatio on jo olemassa. Siksi tutkijat tarvitsevat tätä tutkimusta varten:

1. Neuropsykologinen arviointi (neljännesvuosi 2 vuotta 1/2 = 25 000 euroa)
2. Lääketieteellinen tekninen avustaja tiedonkeruussa (neljännesvuosi 2 vuotta 1/2 = 25 000 euroa) 7. Odotetut hyödyt Tutkijat odottavat arvioivansa: (1) esiintyvyyttä ja (2) ED:hen pääosin vaikuttavia tekijöitä kirroosipotilailla ennen ja jälkeen LT:n (hormonaaliset häiriöt, neurologiset vaikutukset ja lääketoksisuus). Toiseksi tutkijat pystyvät arvioimaan PDE-5:n tehon kirroosipotilailla ja LT-saajilla. Tietoja ei ole saatavilla LT-asetuksissa. Tutkijat odottavat, että ED:n esiintyvyys on 85 % ennen LT:tä ja 65 % LT:n jälkeen. Hoidon tehokkuuden todennäköisyyden tulisi olla 60 % LT:n jälkeen. Siksi tutkijat toivovat havaitsevansa 20 prosentin esiintyvyyden hoidon jälkeen. Tutkijat uskovat, että systemaattinen ED:n seulonta LT:n jälkeen ja asianmukainen hoito voisi parantaa elämänlaatua LT:n jälkeen.