Dysfonction sexuelle dans la cirrhose (SEDYC)

PRÉVALENCE DE LA DYSFONCTION ÉRECTILE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CIRRHOSE AVANT ET APRÈS LA TRANSPLANTATION DU FOIE. EFFICACITÉ DES INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE-5.

1. Objectifs de la recherche Les objectifs de l'étude des investigateurs sont : (1) de comparer la prévalence de la dysfonction érectile (ED) dans une population de patients atteints de cirrhose avant transplantation hépatique (LT) et un an après LT ; (2) décrire les facteurs associés à la DE avant et après la TH, avec un accent particulier sur le profil hormonal, les troubles neurocognitifs, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale multimodale et le type de traitement immunosuppresseur utilisé ; (3) évaluer l'impact de la DE sur le partenaire sexuel ; (4) pour évaluer l'efficacité du traitement avec des médicaments inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) avant et après LT.
2. Contexte scientifique (international + éventuels résultats préliminaires des équipes impliquées) La dysfonction érectile (DE) se définit comme l'incapacité à développer ou à maintenir une érection lors d'un rapport sexuel (1, 2) et constitue la principale préoccupation en matière de dysfonction sexuelle chez les hommes. La prévalence de la dysfonction érectile augmente avec l'âge, allant de 9,1 % chez les hommes de 40 à 49 ans à 54,9 % chez les hommes de plus de 70 ans (3). Les principaux facteurs de risque de DE sont les suivants : diabète ; maladies cardiaques; usage du tabac; obésité; blessures aux nerfs qui contrôlent l'érection; médicaments tels que les antidépresseurs; conditions psychologiques telles que le stress, l'anxiété ou la dépression; et la consommation de drogue ou d'alcool (4). L'indice international de la fonction érectile (IIEF5) est un outil simple et bien validé pour l'évaluation de la dysfonction érectile (5) et est considéré comme l'étalon-or pour le diagnostic et l'évaluation de la gravité des symptômes. Le lien entre les maladies du foie, en particulier la cirrhose, et la dysfonction érectile n'a pas été bien établi. Les maladies chroniques du foie, en particulier la cirrhose, peuvent également être associées à un risque accru de dysfonction érectile (6,7). Les anomalies hormonales, telles que l'hyperœstrogénie, sont des conséquences bien connues de l'insuffisance hépatique. Les données concernant la prévalence de la dysfonction érectile sont inhomogènes, les rapports variant de 63 % à 93 % (8, 9) chez les patients candidats à une transplantation hépatique (LT). La plus grande étude publiée à ce jour chez des patients atteints de cirrhose (7) a montré que la DE chez les patients cirrhotiques est affectée par la fonction hépatique, l'hypertension portale et des facteurs de risque connus, tels que le diabète sucré et l'hypertension artérielle. Plus récemment, une deuxième étude menée auprès de 102 patients atteints de cirrhose de Child-Pugh A a suggéré que la cirrhose n'était pas un facteur de risque de dysfonction érectile en soi (10). Les chercheurs ont récemment mené une étude observationnelle monocentrique chez des patients atteints de cirrhose (manuscrit en cours de révision). Les enquêteurs ont confirmé que la dysfonction érectile était très fréquente dans leur population (85 %). Les enquêteurs ont également découvert que la gravité de la maladie du foie, évaluée par le score MELD ou Child-Pugh, était un facteur indépendant associé à la dysfonction érectile. De plus, les chercheurs ont trouvé une très forte corrélation entre les performances neurocognitives, évaluées par le score psychométrique du test d'encéphalopathie hépatique (PHES), et la DE. Enfin, les investigateurs ont observé que dans le sous-groupe de patients avec cirrhose compensée, la DE était significativement plus fréquente chez les patients avec EMS que chez les patients sans EMS. Une étude récente sur l'IRM cérébrale a suggéré que des modifications du volume cortical et de la microstructure de la substance blanche ont été observées chez des patients atteints de dysfonction érectile et ont montré des corrélations significatives avec les symptômes cliniques (11). Les modifications de ces caractéristiques après traitement par la PDE-5 n'ont jamais été décrites. Les données concernant la prévalence de la DE après transplantation hépatique (LT) sont hétérogènes et rares. Deux études menées en Chine (8, 9) ont montré de légères améliorations de la dysfonction érectile après LT. Cependant, les résultats ont été obtenus sur une petite cohorte de patients, et les auteurs ont insisté sur une association entre DE post-LT et thérapie immunosuppressive, ce qui est un facteur de confusion évident. En transplantation rénale, une méta-analyse récente a suggéré que les médicaments inhibiteurs de la phosphodiestérase sont efficaces dans ≈ 60 %.
3. Date et durée de mise en œuvre Les enquêteurs prévoient de mettre en œuvre l'étude en juillet 2019. Les enquêteurs visent à évaluer 100 patients avant et un an après LT. Comme 110 TL sont réalisées chaque année dans le centre investigateur (75% de sexe masculin), l'étude va durer 2 ans et demi.

4. Protocole

   • Type d'étude

   Il s'agit d'une étude prospective qui sera réalisée à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Pour les besoins de cette étude, les patients seront admis dans la structure de l'hôpital de jour de l'équipe de l'investigateur, où les investigateurs effectuent systématiquement un bilan neurologique et neuropsychologique des patients avant LT, y compris une évaluation neuropsychologique, un prélèvement biologique, une IRM multimodale. Cette structure est entièrement automatisée et nécessite des infirmiers, un neuropsychologue, des neurologues et des hépatologues pour diagnostiquer les troubles neurologiques en situation hépatologique. Les proches des patients remplissent également des questionnaires. Tous les soignants impliqués dans l'évaluation du patient construisent une conclusion clinique à la fin de l'hôpital de jour et remettent un dossier détaillé au patient.

   • Population

   Tous les patients de sexe masculin référés à l'unité d'hépatologie de l'équipe de l'investigateur pour une évaluation de LT seront proposés pour participer à l'étude. Les critères d'inclusion sont : (1) cirrhose ; (2) sexe masculin; (3) indication non urgente pour LT. Les critères d'exclusion sont : (1) EH clinique ; (2) démence; (3) barrière de la langue ; (4) antécédents de chirurgie prostatique.

   • Évaluation avant LT

   Évaluation clinique Les examens cliniques seront effectués le jour de l'inscription à l'étude. La fonction hépatique sera évaluée à l'aide du score de Child-Pugh et du score MELD (Model for End-stage Liver Disease). Les complications antérieures liées à l'hypertension portale seront enregistrées, y compris l'EH, les saignements variqueux, le carcinome hépatocellulaire et l'ascite. Les maladies concomitantes seront également enregistrées, y compris l'hypertension, le diabète sucré, l'hyperlipidémie, le syndrome métabolique et les antécédents de dysfonction érectile. Tous les médicaments seront enregistrés, en particulier les bêta-bloquants, les diurétiques, les benzodiazépines. Une attention particulière sera accordée à l'usage passé et présent du tabac.

   Questionnaire IIEF5 Les patients seront invités à remplir le questionnaire IIEF5 (5). Brièvement, 5 items sont notés de 1 à 5 points pour une note minimale de 5 et une note maximale de 25. ED est classifié dans les catégories suivantes : 5-10 : ED sévère ; 11-15 : ED léger ; 16-20 : DE modéré ; et 21-25 : pas de DE.

   Q1. Au cours du dernier mois, à quelle fréquence avez-vous pu avoir une érection pendant une activité sexuelle ? 0 Aucune activité sexuelle 5 Presque toujours ou toujours 4 La plupart du temps (beaucoup plus de la moitié du temps) 3 Parfois (environ la moitié du temps) 2 Quelques fois (beaucoup moins de la moitié du temps) 1 Presque jamais ou jamais

   Q2. Au cours du dernier mois, lorsque vous avez eu des érections avec stimulation sexuelle, à quelle fréquence vos érections ont-elles été suffisamment dures pour permettre la pénétration ? 0 Aucune activité sexuelle 5 Presque toujours ou toujours 4 La plupart du temps (beaucoup plus de la moitié du temps) 3 Parfois (environ la moitié du temps) 2 Quelques fois (beaucoup moins de la moitié du temps) 1 Presque jamais ou jamais

   Q3. Au cours du dernier mois, lorsque vous avez tenté d'avoir des rapports sexuels, à quelle fréquence avez-vous réussi à pénétrer votre partenaire ? 0 Aucune activité sexuelle 5 Presque toujours ou toujours 4 La plupart du temps (beaucoup plus de la moitié du temps) 3 Parfois (environ la moitié du temps) 2 Quelques fois (beaucoup moins de la moitié du temps) 1 Presque jamais ou jamais

   Q4. Au cours du dernier mois, lors d'un rapport sexuel, à quelle fréquence avez-vous pu maintenir votre érection après avoir pénétré votre partenaire ? 0 Aucune activité sexuelle 5 Presque toujours ou toujours 4 La plupart du temps (beaucoup plus de la moitié du temps) 3 Parfois (environ la moitié du temps) 2 Quelques fois (beaucoup moins de la moitié du temps) 1 Presque jamais ou jamais

   Q5. Au cours du dernier mois, lors d'un rapport sexuel, à quel point vous a-t-il été difficile de maintenir votre érection jusqu'à la fin du rapport ? 0 Aucune activité sexuelle 1 Extrêmement difficile 2 Très difficile 3 Difficile 4 Légèrement difficile 5 Pas difficile

   Évaluation neuropsychologique Le neuropsychologue évaluera la présence de MHE. Le score du test psychométrique HE (PHES) sera utilisé pour évaluer d'éventuelles anomalies neuropsychologiques. En bref, le PHES est basé sur 5 tests : le test de symbole numérique (DST), le test de connexion numérique (NCT) parties A et B, le test de point série (SDT) et le test de traçage de ligne (LTT). Les résultats seront corrigés pour l'âge et le niveau d'éducation et ont été analysés selon les normes espagnoles (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). Le MHE était défini par un PHES égal ou inférieur à - 4 (13). Le Stroop EncephalApp sera évalué dans la population de l'investigateur. Ce test très simple (à l'aide d'un smartphone) s'est avéré avoir une bonne sensibilité pour le diagnostic d'EMH dans une étude multicentrique américaine (14). Les états psychophysiques des patients seront évalués à l'aide de l'échelle d'anxiété d'auto-évaluation, de l'échelle de dépression d'auto-évaluation, de l'échelle d'évaluation psychiatrique brève et d'un questionnaire de qualité de vie (questionnaire HRQOL).

   Analyse en laboratoire Le sang périphérique sera prélevé pour des tests sanguins de routine et la détermination de la fonction hépatique.

   Une analyse hormonale sera effectuée et comprendra la testostérone, l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'hormone lutéinisante (LH), la prolactine et la globuline liant les hormones sexuelles.

   Évaluation de la DE sur la vie sexuelle du partenaire Le questionnaire Index Sexual Life est spécifiquement conçu pour mesurer l'impact de la DE sur la sexualité de la partenaire féminine (15). Il sera proposé à tous les partenaires de le remplir le jour de l'évaluation du patient.

   IRM cérébrale multimodale Le protocole d'acquisition comprendra des séquences anatomiques (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), une imagerie en tenseur de diffusion (pour évaluer les lésions de la substance blanche) et une spectroscopie IRM (pour évaluer l'EMH).

   • Gestion de ED avant LT

   En l'absence de contre-indication, un traitement par PDE-5 sera proposé à tous les patients diagnostiqués avec une DE. Les PDE-5 sont couramment utilisés pour le traitement de la dysfonction érectile ; il n'y a donc pas de frais supplémentaires pour le traitement du patient. L'efficacité du traitement sera évaluée 30 jours après l'introduction du traitement par un seul urologue qui voit actuellement tous les patients atteints de dysfonction érectile dans l'unité de l'investigateur. Les données sur la sécurité, y compris l'hypotension, seront également enregistrées. Les enquêteurs ont choisi de ne pas utiliser le vardénafil, car une étude récente a suggéré que ce médicament n'avait aucun effet sur la pression portale ; parmi les PDE-5 disponibles, les chercheurs utiliseront le tadalafil.

   • Évaluation après LT La même évaluation clinique, neurocognitive, biologique et IRM sera enregistrée un an après LT. Comme certains patients seront traités avec du tadalafil avant LT, les investigateurs demanderont d'abord aux patients la consommation réelle de tadalafil après LT. Ensuite, les investigateurs évalueront la DE après l'arrêt du tadalafil grâce au questionnaire IIEF5. Les enquêteurs détailleront également les éléments suivants : durée d'hospitalisation après TH ; date et nombre de réadmissions urgentes après LT ; type de médicament immunosuppresseur. Les enquêteurs évalueront également la survenue de comorbidités de novo après LT, telles que l'hypertension, le diabète sucré et le surpoids.
   • Prise en charge de la DE après LT AFEF En l'absence de contre-indication, un traitement par PDE-5 sera proposé à tous les patients diagnostiqués avec une DE. L'efficacité du traitement sera évaluée 30 jours après l'introduction du traitement par un seul urologue qui voit actuellement tous les patients atteints de dysfonction érectile dans l'unité de l'investigateur.
   • Critères de jugement

   Résultat principal : comparer la prévalence de la DE avant et après la TH selon l'IIEF5. Critères de jugement secondaires : (1) évaluer les facteurs associés à la dysfonction érectile, y compris les troubles neurocognitifs, le profil hormonal et psychologique ; (2) évaluer l'impact de la DE sur le partenaire sexuel ; (3) pour évaluer l'efficacité des médicaments de traitement (PDE-5) après LT.

   • L'implication de chacun dans la recherche

   La sélection et l'évaluation clinique seront effectuées par les investigateurs de l'étude (MR, FC). Les infirmières de l'hôpital de jour effectueront des analyses biologiques en routine. L'évaluation neurocognitive sera réalisée par le même neuropsychologue (AS). L'analyse IRM sera effectuée par le même neuroradiologue expérimenté (DG). La collecte des données sera effectuée par un assistant technique médical (SC).

5. Méthodes d'analyse des résultats, y compris plan d'analyse statistique

Les variables continues seront rapportées sous forme de moyennes ± écart-type (ET) ou de médianes (IC à 95 %), et les variables catégorielles seront rapportées sous forme de nombres (n) et de pourcentages. Un test t de Student sera utilisé pour les comparaisons de groupes de données normalement distribuées, et le test U de Mann-Whitney pour comparer les données sans distribution normale. Les tests de Mac Nemar et Wilcoxon seront utilisés pour les comparaisons de groupe entre les patients avant et après LT. Des modèles de régression logistique binaire multivariés seront utilisés pour déterminer les facteurs indépendants associés à la présence de DE après LT. Une analyse univariée a d'abord été effectuée, puis toutes les variables significatives ont été entrées dans un modèle multivarié. Le logiciel statistique NCSS (Kaysville, Utah USA) sera utilisé pour toutes les analyses statistiques.

5. Les inclusions d'horaire commenceront en septembre 2019. Fin d'inclusion : mars 2021. Fin de l'étude : mars 2022. 6. Justification du financement

Il s'agit d'une demande de financement total. L'organisation de l'hôpital de jour est déjà en place. Par conséquent, les enquêteurs auront besoin pour cette étude :

1. Une évaluation neuropsychologique (quart temps pendant 2 ans 1/2= 25.000 euros)
2. Un assistant technique médical pour la collecte des données (quart temps pendant 2 ans 1/2=25.000 euros) 7. Bénéfices attendus Les investigateurs prévoient d'évaluer : (1) la prévalence et (2) les facteurs principalement impliqués dans la DE chez les patients cirrhotiques avant et après TH (perturbation hormonale, atteinte neurologique et toxicité médicamenteuse). Deuxièmement, les chercheurs pourront évaluer l'efficacité de la PDE-5 chez les patients atteints de cirrhose et chez les receveurs de LT. Aucune donnée n'est disponible dans le cadre de LT. Les enquêteurs s'attendent à ce que la prévalence de la dysfonction érectile soit de 85 % avant LT et de 65 % après LT. La probabilité d'efficacité du traitement devrait être de 60 % après la TH. Les enquêteurs espèrent donc observer une prévalence après traitement de 20 %. Les investigateurs pensent qu'un dépistage systématique de la dysfonction érectile après LT et une prise en charge adéquate pourraient améliorer la qualité de vie après LT.