Sexuelle Dysfunktion bei Zirrhose (SEDYC)

Prävalenz der erektilen Dysfunktion bei Patienten mit Zirrhose vor und nach einer Lebertransplantation. WIRKSAMKEIT VON PHOSPHODIESTERASE-5-HEMMERN.

1. Forschungsziele Die Ziele der Forscherstudie sind: (1) Vergleich der Prävalenz von erektiler Dysfunktion (ED) in einer Population von Patienten mit Zirrhose vor Lebertransplantation (LT) und ein Jahr nach LT; (2) um Faktoren zu beschreiben, die mit ED vor und nach LT verbunden sind, mit besonderem Schwerpunkt auf Hormonprofil, neurokognitiver Beeinträchtigung, multimodaler Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und der Art der verwendeten immunsuppressiven Therapie; (3) um die Auswirkungen von ED auf den Sexualpartner zu bewerten; (4) um die Wirksamkeit der Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE-5)-Medikamenten vor und nach LT zu bewerten.
2. Wissenschaftlicher Kontext (international + etwaige vorläufige Ergebnisse der beteiligten Teams) Erektile Dysfunktion (ED) ist definiert als die Unfähigkeit, während des Geschlechtsverkehrs eine Erektion zu entwickeln oder aufrechtzuerhalten (1, 2) und ist die Hauptsorge in Bezug auf sexuelle Dysfunktion bei Männern. Die Prävalenz von ED steigt mit dem Alter und reicht von 9,1 % bei Männern zwischen 40 und 49 Jahren bis zu 54,9 % bei Männern > 70 Jahre (3). Die Hauptrisikofaktoren für ED sind wie folgt: Diabetes; Herz Konditionen; Tabakkonsum; Fettleibigkeit; Verletzungen der Nerven, die die Erektion kontrollieren; Medikamente wie Antidepressiva; psychologische Zustände wie Stress, Angst oder Depression; und Drogen- oder Alkoholkonsum (4). Der International Index of Erectile Function (IIEF5) ist ein einfaches und gut validiertes Instrument zur Bewertung von ED (5) und gilt als Goldstandard für die Diagnose und Bewertung der Schwere der Symptome. Der Zusammenhang zwischen Lebererkrankungen, insbesondere Zirrhose, und ED ist nicht gut belegt. Chronische Lebererkrankungen, insbesondere Zirrhose, können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für ED verbunden sein (6,7). Hormonelle Anomalien wie Hyperöstrogenismus sind bekannte Folgen von Leberversagen. Die Daten zur Prävalenz von ED sind inhomogen, wobei die Berichte bei Patienten, die Kandidaten für eine Lebertransplantation (LT) sind, zwischen 63 % und 93 % (8, 9) variieren. Die bisher größte veröffentlichte Studie bei Patienten mit Zirrhose (7) zeigte, dass die ED bei Patienten mit Zirrhose durch die Leberfunktion, portale Hypertonie und bekannte Risikofaktoren wie Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie beeinflusst wird. Vor kurzem legte eine zweite Studie mit 102 Patienten mit Child-Pugh-A-Zirrhose nahe, dass die Zirrhose per se kein Risikofaktor für ED ist (10). Forscher führten kürzlich eine monozentrische Beobachtungsstudie bei Patienten mit Zirrhose durch (Manuskript wird überarbeitet). Die Ermittler bestätigten, dass ED in ihrer Bevölkerung sehr häufig vorkam (85 %). Die Forscher fanden auch heraus, dass die Schwere der Lebererkrankung, bewertet durch den MELD- oder Child-Pugh-Score, ein unabhängiger Faktor im Zusammenhang mit ED war. Darüber hinaus fanden die Forscher eine sehr starke Korrelation zwischen der neurokognitiven Leistung, bewertet durch den psychometrischen Testwert für hepatische Enzephalopathie (PHES), und ED. Schließlich stellten die Forscher fest, dass in der Untergruppe der Patienten mit kompensierter Zirrhose ED signifikant häufiger bei Patienten mit MHE auftrat als bei Patienten ohne MHE. Eine kürzlich durchgeführte Gehirn-MRT-Studie deutete darauf hin, dass bei Patienten mit ED Veränderungen des kortikalen Volumens und der Mikrostruktur der weißen Substanz beobachtet wurden und signifikante Korrelationen mit klinischen Symptomen aufwiesen (11). Die Modifikationen dieser Merkmale nach der Behandlung durch PDE-5 wurden nie beschrieben. Daten zur Prävalenz von ED nach Lebertransplantation (LT) sind heterogen und spärlich. Zwei in China durchgeführte Studien (8, 9) haben leichte Verbesserungen bei ED nach LT gezeigt. Die Ergebnisse wurden jedoch von einer kleinen Kohorte von Patienten erhalten, und die Autoren bestanden auf einem Zusammenhang zwischen Post-LT-ED und immunsuppressiver Therapie, was ein offensichtlicher Störfaktor ist. Bei Nierentransplantationen hat eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse ergeben, dass Phosphodiesterase-Hemmer zu etwa 60 % wirksam sind.
3. Datum und Dauer der Durchführung Die Prüfärzte planen die Durchführung der Studie im Juli 2019. Die Forscher zielen darauf ab, 100 Patienten vor und ein Jahr nach LT zu bewerten. Da jedes Jahr 110 LT im Untersuchungszentrum (75 % männliches Geschlecht) durchgeführt werden, wird die Studie zweieinhalb Jahre dauern.

4. Protokoll

   • Art des Studiums

   Dies ist eine prospektive Studie, die im Krankenhaus La Pitié-Salpêtrière durchgeführt wird. Für die Zwecke dieser Studie werden die Patienten in die Tagesklinikstruktur des Ermittlerteams aufgenommen, wo die Ermittler vor der LT routinemäßig neurologische und neuropsychologische Untersuchungen der Patienten durchführen, einschließlich neuropsychologischer Beurteilung, biologischer Probenahme und multimodaler MRT. Diese Struktur ist vollständig automatisiert und erfordert Krankenschwestern, einen Neuropsychologen, Neurologen und Hepatologen, um neurologische Störungen in hepatologischen Situationen zu diagnostizieren. Auch die Angehörigen der Patienten füllen Fragebögen aus. Alle an der Patientenbeurteilung beteiligten Pflegekräfte erstellen am Ende der Tagesklinik ein klinisches Fazit und geben dem Patienten einen detaillierten Bericht.

   • Bevölkerung

   Alle männlichen Patienten, die zur Untersuchung auf LT an die hepatologische Abteilung des Prüfteams überwiesen werden, werden zur Teilnahme an der Studie vorgeschlagen. Einschlusskriterien sind: (1) Zirrhose; (2) männliches Geschlecht; (3) nicht dringende Indikation für LT. Ausschlusskriterien sind: (1) klinische HE; (2) Demenz; (3) Sprachbarriere; (4) Vorgeschichte der Prostatachirurgie.

   • Auswertung vor LT

   Klinische Bewertung Klinische Untersuchungen werden am Tag der Studieneinschreibung durchgeführt. Die Leberfunktion wird anhand des Child-Pugh-Scores und des MELD-Scores (Model for End-stage Liver Disease) beurteilt. Frühere Komplikationen im Zusammenhang mit portaler Hypertonie werden aufgezeichnet, einschließlich HE, Varizenblutung, hepatozellulärem Karzinom und Aszites. Begleiterkrankungen werden ebenfalls erfasst, einschließlich Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, metabolisches Syndrom und Vorgeschichte von ED. Alle Medikamente werden erfasst, insbesondere Betablocker, Diuretika, Benzodiazepine. Auf vergangenen und gegenwärtigen Tabakkonsum wird geachtet.

   IIEF5-Fragebogen Die Patienten werden aufgefordert, den IIEF5-Fragebogen auszufüllen (5). Kurz gesagt, 5 Punkte werden mit 1 bis 5 Punkten bewertet, was einer Mindestpunktzahl von 5 und einer Höchstpunktzahl von 25 entspricht. ED wird in die folgenden Kategorien eingeteilt: 5–10: schwere ED; 11–15: leichte ED; 16-20: mäßige DE; und 21-25: kein ED.

   Q1. Wie oft konnten Sie im letzten Monat bei sexueller Aktivität eine Erektion bekommen? 0 keine sexuelle Aktivität 5 fast immer oder immer 4 meistens (viel mehr als die Hälfte der Zeit) 3 manchmal (etwa die Hälfte der Zeit) 2 ein paar Mal (viel weniger als die Hälfte der Zeit) 1 fast nie oder nie

   Q2. Wenn Sie im letzten Monat bei sexueller Stimulation Erektionen hatten, wie oft waren Ihre Erektionen hart genug für eine Penetration? 0 keine sexuelle Aktivität 5 fast immer oder immer 4 meistens (viel mehr als die Hälfte der Zeit) 3 manchmal (etwa die Hälfte der Zeit) 2 ein paar Mal (viel weniger als die Hälfte der Zeit) 1 fast nie oder nie

   Q3. Wie oft konnten Sie im letzten Monat, als Sie versuchten, Geschlechtsverkehr zu haben, in Ihren Partner eindringen? 0 keine sexuelle Aktivität 5 fast immer oder immer 4 meistens (viel mehr als die Hälfte der Zeit) 3 manchmal (etwa die Hälfte der Zeit) 2 ein paar Mal (viel weniger als die Hälfte der Zeit) 1 fast nie oder nie

   Q4. Wie oft konnten Sie im letzten Monat beim Geschlechtsverkehr Ihre Erektion aufrechterhalten, nachdem Sie Ihren Partner penetriert hatten? 0 keine sexuelle Aktivität 5 fast immer oder immer 4 meistens (viel mehr als die Hälfte der Zeit) 3 manchmal (etwa die Hälfte der Zeit) 2 ein paar Mal (viel weniger als die Hälfte der Zeit) 1 fast nie oder nie

   Q5. Wie schwierig war es im letzten Monat während des Geschlechtsverkehrs, Ihre Erektion bis zum Abschluss des Geschlechtsverkehrs aufrechtzuerhalten? 0 keine sexuelle Aktivität 1 extrem schwierig 2 sehr schwierig 3 schwierig 4 etwas schwierig 5 nicht schwierig

   Neuropsychologische Beurteilung Der Neuropsychologe wird das Vorhandensein von MHE beurteilen. Der psychometrische HE-Testwert (PHES) wird verwendet, um mögliche neuropsychologische Auffälligkeiten zu bewerten. Kurz gesagt basiert der PHES auf 5 Tests: dem Ziffernsymboltest (DST), dem Nummernverbindungstest (NCT), Teil A und B, dem seriellen Punkttest (SDT) und dem Leitungsverfolgungstest (LTT). Die Ergebnisse werden alters- und bildungskorrigiert und nach spanischen Standards analysiert (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE wurde durch einen PHES gleich oder kleiner als – 4 (13) definiert. Die Stroop EncephalApp wird in der Population der Prüfärzte evaluiert. Dieser sehr einfache Test (mittels Smartphone) hat sich in einer multizentrischen US-Studie als gut sensitiv für die Diagnose einer MHE erwiesen (14). Der psychophysische Zustand der Patienten wird anhand der Self-Rating Anxiety Scale, der Self-Rating Depression Scale, der Brief Psychiatric Rating Scale und eines Fragebogens zur Lebensqualität (HRQOL-Fragebogen) beurteilt.

   Laboranalyse Peripheres Blut wird für routinemäßige Blutuntersuchungen und zur Bestimmung der Leberfunktion entnommen.

   Eine Hormonanalyse wird durchgeführt und umfasst Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH), Prolaktin und Sexualhormon-bindendes Globulin.

   Bewertung von ED auf das Sexualleben des Partners Der Index-Sexualleben-Fragebogen wurde speziell entwickelt, um die Auswirkungen von ED auf die Sexualität der Partnerin zu messen (15). Allen Partnern wird vorgeschlagen, es am Tag der Patientenbeurteilung auszufüllen.

   Multimodale Gehirn-MRT Das Akquisitionsprotokoll umfasst anatomische Sequenzen (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), Diffusions-Tensor-Bildgebung (zur Beurteilung der Verletzung der weißen Substanz) und MR-Spektroskopie (zur Beurteilung der MHE).

   • Management von ED vor LT

   Wenn keine Kontraindikation vorliegt, wird allen Patienten, bei denen ED diagnostiziert wurde, eine Behandlung mit PDE-5 vorgeschlagen. PDE-5 werden routinemäßig zur Behandlung von ED eingesetzt; Daher fallen keine zusätzlichen Gebühren für die Behandlung des Patienten an. Die Wirksamkeit der Behandlung wird 30 Tage nach Beginn der Behandlung von einem einzigen Urologen bewertet, der derzeit alle Patienten mit ED auf der Prüfstation behandelt. Daten zur Sicherheit, einschließlich Hypotonie, werden ebenfalls aufgezeichnet. Die Forscher entschieden sich, Vardenafil nicht zu verwenden, da eine kürzlich durchgeführte Studie darauf hindeutete, dass dieses Medikament keine Wirkung auf den Pfortaderdruck hatte; Unter den verfügbaren PDE-5 werden die Ermittler Tadalafil verwenden.

   • Bewertung nach LT Die gleiche klinische, neurokognitive, biologische und MRT-Bewertung wird ein Jahr nach LT aufgezeichnet. Da einige Patienten vor der LT mit Tadalafil behandelt werden, werden die Prüfärzte die Patienten zunächst nach dem tatsächlichen Verbrauch von Tadalafil nach der LT fragen. Dann werden die Ermittler die ED nach dem Tadalafil-Entzug anhand des IIEF5-Fragebogens bewerten. Die Ermittler werden auch die folgenden Punkte detailliert beschreiben: Dauer des Krankenhausaufenthalts nach LT; Datum und Anzahl dringender Wiederaufnahmen nach LT; Art von immunsuppressiven Medikamenten. Die Ermittler werden auch das Auftreten von De-novo-Komorbiditäten nach LT wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus und Übergewicht bewerten.
   • Management von ED nach LT AFEF Wenn keine Kontraindikation vorliegt, wird allen Patienten, bei denen ED diagnostiziert wurde, eine Behandlung mit PDE-5 vorgeschlagen. Die Wirksamkeit der Behandlung wird 30 Tage nach Beginn der Behandlung von einem einzigen Urologen bewertet, der derzeit alle Patienten mit ED auf der Prüfstation behandelt.
   • Berwertungskriterien

   Primärer Endpunkt: Vergleich der Prävalenz von ED vor und nach LT gemäß IIEF5. Sekundäre Ergebnisse: (1) Bewertung von Faktoren im Zusammenhang mit ED, einschließlich neurokognitiver Beeinträchtigung, hormonelles und psychologisches Profil; (2) um die Auswirkungen von ED auf den Sexualpartner zu bewerten; (3) um die Wirksamkeit der Behandlung (PDE-5) Medikamente nach LT zu bewerten.

   • Beteiligung jeder Person an der Forschung

   Auswahl und klinische Bewertung werden von Prüfärzten der Studie (MR, FC) durchgeführt. Die Pflegekräfte der Tagesklinik führen routinemäßig biologische Analysen durch. Die neurokognitive Bewertung wird von demselben Neuropsychologen (AS) durchgeführt. Die MRT-Analyse wird von demselben erfahrenen Neuroradiologen (DG) durchgeführt. Die Datenerhebung erfolgt durch eine Medizinisch-technische Assistentin (SK).

5. Methoden zur Analyse der Ergebnisse, einschließlich des statistischen Analyseplans

Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) oder Mediane (95 %-KI) und kategoriale Variablen als Zahlen (n) und Prozentsätze angegeben. Ein Student-t-Test wird für Gruppenvergleiche von normalverteilten Daten und der Mann-Whitney-U-Test verwendet, um Daten ohne Normalverteilung zu vergleichen. Mac Nemar- und Wilcoxon-Tests werden für Gruppenvergleiche zwischen Patienten vor und nach LT verwendet. Multivariate binäre logistische Regressionsmodelle werden verwendet, um die unabhängigen Faktoren zu bestimmen, die mit dem Vorhandensein von ED nach LT verbunden sind. Zuerst wurde eine univariate Analyse durchgeführt, und dann wurden alle signifikanten Variablen in ein multivariates Modell eingegeben. Für alle statistischen Analysen wird die Statistiksoftware NCSS (Kaysville, Utah, USA) verwendet.

5. Zeitplan-Einschlüsse beginnen im September 2019. Aufnahmeende: März 2021. Studienabschluss: März 2022. 6. Begründung der Förderung

Dies ist ein Gesamtfinanzierungsantrag. Die Organisation der Tagesklinik ist bereits vorhanden. Daher benötigen die Ermittler für diese Studie:

1. Ein neuropsychologisches Gutachten (Viertelzeit für 2 Jahre 1/2= 25.000 Euro)
2. Eine medizinisch-technische Assistentin zur Datenerhebung (Viertelzeit für 2 Jahre 1/2=25.000 Euro) 7. Erwarteter Nutzen Die Prüfer erwarten folgende Bewertung: (1) die Prävalenz und (2) die Faktoren, die hauptsächlich an ED bei Patienten mit Zirrhose vor und nach LT beteiligt sind (hormonelle Störungen, neurologische Beteiligung und Arzneimitteltoxizität). Zweitens werden Forscher in der Lage sein, die Wirksamkeit von PDE-5 bei Patienten mit Zirrhose und bei LT-Empfängern zu bewerten. In der Umgebung von LT sind keine Daten verfügbar. Forscher erwarten, dass die Prävalenz von ED vor LT 85 % und nach LT 65 % betragen wird. Die Wahrscheinlichkeit einer Behandlungswirksamkeit sollte nach LT 60 % betragen. Daher hoffen die Forscher, eine Prävalenz nach Behandlung von 20 % zu beobachten. Die Forscher glauben, dass ein systematisches Screening von ED nach LT und ein angemessenes Management die Lebensqualität nach LT verbessern könnten.