Seksuell dysfunksjon ved skrumplever (SEDYC)

FOREKOMST AV EREKTILE DYSFUNKSJONER HOS PASIENTER MED CIRRHOSE FØR OG ETTER LEVERTransplantasjon. EFFEKTIVITET AV FOSFODIESTERASE-5 INHIBITORER.

1. Forskningsmål Målet med etterforskernes studie er: (1) å sammenligne prevalensen av erektil dysfunksjon (ED) i en populasjon av pasienter med cirrhose før levertransplantasjon (LT) og ett år etter LT; (2) å beskrive faktorer assosiert med ED før og etter LT, med et spesielt fokus på hormonprofil, nevrokognitiv svekkelse, multimodal hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI) og typen immunsuppressiv terapi som brukes; (3) å vurdere virkningen av ED på seksuell partner; (4) for å evaluere effekten av behandlingen med fosfodiesterase-5-hemmere (PDE-5) legemidler før og etter LT.
2. Vitenskapelig kontekst (internasjonal + eventuelle foreløpige resultater fra de involverte teamene) Erektil dysfunksjon (ED) er definert som manglende evne til å utvikle eller opprettholde en ereksjon under samleie (1, 2) og er hovedproblemet når det gjelder seksuell dysfunksjon blant menn. Prevalensen av ED øker med alderen, og varierer fra 9,1 % hos menn 40-49 år til 54,9 % hos menn >70 år (3). De viktigste risikofaktorene for ED er som følger: diabetes; hjertesykdommer; bruk av tobakk; fedme; skader på nervene som kontrollerer ereksjon; medisiner som antidepressiva; psykologiske tilstander som stress, angst eller depresjon; og bruk av narkotika eller alkohol (4). International Index of Erectile Function (IIEF5) er et enkelt og godt validert verktøy for evaluering av ED (5) og regnes som gullstandarden for diagnostisering og evaluering av symptomets alvorlighetsgrad. Sammenhengen mellom leversykdommer, spesielt skrumplever, og ED er ikke godt etablert. Kronisk leversykdom, spesielt cirrhose, kan også være assosiert med økt risiko for ED (6,7). Hormonelle abnormiteter, som hyperøstrogenisme, er velkjente konsekvenser av leversvikt. Data vedrørende prevalensen av ED er inhomogene, med rapporter som varierer fra 63 % til 93 % (8, 9) hos pasienter som er kandidater for levertransplantasjon (LT). Den største studien publisert til dags dato hos pasienter med cirrhose (7) viste at ED hos cirrhotiske pasienter påvirkes av leverfunksjon, portalhypertensjon og kjente risikofaktorer, som diabetes mellitus og arteriell hypertensjon. Nylig antydet en andre studie utført på 102 pasienter med Child-Pugh A cirrhosis at cirrhose ikke var en risikofaktor for ED i seg selv (10). Etterforskere utførte nylig en observasjons monosentrisk studie på pasienter med skrumplever (manuskript under revisjon). Etterforskere bekreftet at ED var svært hyppig i befolkningen deres (85%). Etterforskere fant også at alvorlighetsgraden av leversykdom, vurdert ved MELD- eller Child-Pugh-score, var en uavhengig faktor assosiert med ED. Videre fant etterforskere en veldig sterk korrelasjon mellom nevrokognitiv ytelse, evaluert av psykometrisk hepatisk encefalopati-testscore (PHES) og ED. Sist observerte etterforskere at i undergruppen av pasienter med kompensert cirrhose, var ED signifikant hyppigere hos pasienter med MHE enn hos pasienter uten MHE. En fersk hjerne-MR-studie har antydet at kortikale volum og mikrostrukturelle endringer i hvit substans ble observert hos pasienter med ED og viste signifikante korrelasjoner med kliniske symptomer (11). Modifikasjonene av disse funksjonene etter behandling med PDE-5 har aldri blitt beskrevet. Data om prevalensen av ED etter levertransplantasjon (LT) er heterogene og knappe. To studier utført i Kina (8, 9) har vist små forbedringer i ED etter LT. Resultatene ble imidlertid hentet fra en liten gruppe pasienter, og forfatterne insisterte på en assosiasjon mellom post-LT ED og immunsuppressiv terapi, som er en åpenbar forvirrende faktor. Ved nyretransplantasjon har en fersk metaanalyse antydet at fosfodiesterasehemmere er effektive i ≈60 %.
3. Implementeringsdato og varighet Etterforskerne planlegger å implementere studien i juli 2019. Etterforskerne tar sikte på å evaluere 100 pasienter før og ett år etter LT. Siden 110 LT utføres hvert år i etterforskersenteret (75 % mannlig kjønn), kommer studien til å vare i 2 og et halvt år.

4. Protokoll

   • Type studie

   Dette er en prospektiv studie som vil bli utført i La Pitié-Salpêtrière Hospital. For formålet med denne studien vil pasienter bli innlagt i etterforskerens team dagsykehusstruktur, hvor etterforskere rutinemessig utfører nevrologisk og nevropsykologisk opparbeidelse av pasienter før LT, inkludert nevropsykologisk vurdering, biologisk prøvetaking, multimodal MR. Denne strukturen er fullstendig automatisert og krever sykepleiere, en nevropsykolog, nevrologer og hepatologer for å diagnostisere nevrologiske lidelser i hepatologiske situasjoner. Pasientenes pårørende fyller også ut spørreskjemaer. Alle omsorgspersoner involvert i pasientens evaluering bygger en klinisk konklusjon på slutten av døgnsykehuset og gir en detaljert journal til pasienten.

   • Befolkning

   Alle mannlige pasienter henvist til etterforskerteamets hepatologiske enhet for en evaluering for LT vil bli foreslått å delta i studien. Inklusjonskriterier er: (1) cirrhose; (2) mannlig kjønn; (3) ikke-haster indikasjon for LT. Eksklusjonskriterier er: (1) klinisk HE; (2) demens; (3) språkbarriere; (4) tidligere historie med prostatakirurgi.

   • Evaluering før LT

   Klinisk evaluering Det vil bli utført kliniske undersøkelser på studiedagen. Leverfunksjonen vil bli vurdert ved å bruke Child-Pugh-score og Model for End-stage Liver Disease (MELD)-score. Tidligere portal hypertensjon-relaterte komplikasjoner vil bli registrert, inkludert HE, variceal blødning, hepatocellulært karsinom og ascites. Samtidige sykdommer vil også bli registrert, inkludert hypertensjon, diabetes mellitus, hyperlipidemi, metabolsk syndrom og tidligere historie med ED. Alle medisiner vil bli registrert, spesielt betablokkere, diuretika, benzodiazepiner. Det vil bli lagt vekt på tidligere og nåværende tobakksbruk.

   IIEF5 spørreskjema Pasientene vil bli invitert til å fylle ut IIEF5 spørreskjema (5). Kort sagt, 5 elementer er scoret fra 1 til 5 poeng for en minimumsscore på 5 og en maksimal poengsum på 25. ED er klassifisert i følgende kategorier: 5-10: alvorlig ED; 11-15: mild ED; 16-20: moderat DE; og 21-25: ingen ED.

   Q1. I løpet av den siste måneden, hvor ofte var du i stand til å få ereksjon under seksuell aktivitet? 0 Ingen seksuell aktivitet 5 Nesten alltid eller alltid 4 De fleste ganger (mye mer enn halvparten av tiden) 3 Noen ganger (omtrent halvparten av tiden) 2 Noen få ganger (mye mindre enn halvparten av tiden) 1 Nesten aldri eller aldri

   Q2. I løpet av den siste måneden, da du hadde ereksjoner med seksuell stimulering, hvor ofte var ereksjonene dine vanskelige nok til å penetrere? 0 Ingen seksuell aktivitet 5 Nesten alltid eller alltid 4 De fleste ganger (mye mer enn halvparten av tiden) 3 Noen ganger (omtrent halvparten av tiden) 2 Noen få ganger (mye mindre enn halvparten av tiden) 1 Nesten aldri eller aldri

   Q3. I løpet av den siste måneden, da du forsøkte samleie, hvor ofte klarte du å penetrere partneren din? 0 Ingen seksuell aktivitet 5 Nesten alltid eller alltid 4 De fleste ganger (mye mer enn halvparten av tiden) 3 Noen ganger (omtrent halvparten av tiden) 2 Noen få ganger (mye mindre enn halvparten av tiden) 1 Nesten aldri eller aldri

   Q4. I løpet av den siste måneden, under samleie, hvor ofte klarte du å opprettholde ereksjonen etter at du hadde penetrert partneren din? 0 Ingen seksuell aktivitet 5 Nesten alltid eller alltid 4 De fleste ganger (mye mer enn halvparten av tiden) 3 Noen ganger (omtrent halvparten av tiden) 2 Noen få ganger (mye mindre enn halvparten av tiden) 1 Nesten aldri eller aldri

   Q5. I løpet av den siste måneden, under samleie, hvor vanskelig var det å opprettholde ereksjonen til fullført samleie? 0 Ingen seksuell aktivitet 1 Ekstremt vanskelig 2 Veldig vanskelig 3 Vanskelig 4 Litt vanskelig 5 Ikke vanskelig

   Nevropsykologisk evaluering Nevropsykologen vil vurdere tilstedeværelsen av MHE. Den psykometriske HE-testscore (PHES) vil bli brukt til å evaluere mulige nevropsykologiske abnormiteter. Kort fortalt er PHES basert på 5 tester: siffersymboltesten (DST), nummerforbindelsestesten (NCT) del A og B, seriell prikktest (SDT) og linjesporingstesten (LTT). Resultatene vil bli korrigert for alder og utdanningsnivå og ble analysert i henhold til spanske standarder (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE ble definert av en PHES lik eller mindre enn - 4 (13). Stroop EncephalApp vil bli evaluert i etterforskerens populasjon. Denne svært enkle testen (ved bruk av smarttelefon) har vist seg å ha god sensibilitet for diagnosen MHE i en multisenter amerikansk studie (14). De psykofysiske statusene til pasientene vil bli vurdert ved hjelp av Self-Rating Anxiety Scale, Self-Rating Depression Scale, Brief Psychiatric Rating Scale og et livskvalitetsspørreskjema (HRQOL spørreskjema).

   Laboratorieanalyse Perifert blod vil bli samlet inn for rutinemessige blodprøver og bestemmelse av leverfunksjon.

   Hormonanalyse vil bli utført og vil inkludere testosteron, follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), prolaktin og kjønnshormonbindende globulin.

   Vurdering av ED på partnerens seksuelle liv Spørreskjemaet Index Sexual Life er spesielt utviklet for å måle effekten av ED på kvinnelig partners seksualitet (15). Alle partnere vil bli foreslått å fylle den på dagen for pasientens evaluering.

   Multimodal hjerne-MR Oppkjøpsprotokollen vil inkludere anatomiske sekvenser (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), diffusjonstensoravbildning (for å vurdere skade på hvit substans) og MR-spektroskopi (for å evaluere MHE).

   • Ledelse av ED før LT

   I fravær av kontraindikasjon vil en behandling med PDE-5 bli foreslått til alle pasienter diagnostisert med ED. PDE-5 brukes rutinemessig for behandling av ED; derfor er det ingen ekstra gebyrer for pasientens behandling. Effekten av behandlingen vil bli evaluert 30 dager etter introduksjon av behandling av en enkelt urolog som for tiden ser alle pasienter med ED i etterforskerens enhet. Data om sikkerhet, inkludert hypotensjon, vil også bli registrert. Etterforskere valgte å ikke bruke vardenafil, da en fersk studie antydet at denne medisinen ikke hadde noen effekt på portaltrykket; blant PDE's-5 tilgjengelig, vil etterforskere bruke tadalafil.

   • Evaluering etter LT Den samme kliniske, nevrokognitive, biologiske og MR-evalueringen vil bli registrert ett år etter LT. Siden noen pasienter vil bli behandlet med tadalafil før LT, vil etterforskerne først spørre pasientene om det reelle forbruket av tadalafil etter LT. Deretter vil etterforskere evaluere ED etter tadalafil-uttak takket være IIEF5-spørreskjemaet. Etterforskerne vil også detaljere følgende elementer: lengde på sykehusinnleggelse etter LT; dato og antall hasteinnleggelser etter LT; type immunsuppressiv medisin. Etterforskere vil også evaluere forekomsten av de novo komorbiditeter etter LT, slik som hypertensjon, diabetes mellitus og overvekt.
   • Håndtering av ED etter LT AFEF I fravær av kontraindikasjon vil en behandling med PDE-5 bli foreslått til alle pasienter diagnostisert med ED. Effekten av behandlingen vil bli evaluert 30 dager etter introduksjon av behandlingen av en enkelt urolog som for tiden ser alle pasienter med ED i Investigators enhet.
   • Vurderingskriterier

   Primært resultat: å sammenligne prevalens av ED før og etter LT i henhold til IIEF5. Sekundære utfall: (1) å evaluere faktorer assosiert med ED, inkludert nevrokognitiv svekkelse, hormonell og psykologisk profil; (2) å vurdere virkningen av ED på seksuell partner; (3) for å evaluere effekten av behandlingsmedisinene (PDE-5) etter LT.

   • Hver persons engasjement i forskning

   Utvelgelse og klinisk evaluering vil bli utført av etterforskere av studien (MR, FC). Sykepleierne på dagsykehuset vil utføre biologiske analyser i rutine. Nevrokognitiv evaluering vil bli utført av samme nevropsykolog (AS). MR-analyse vil bli utført av samme erfarne nevroradiolog (DG). Datainnsamlingen vil bli utført av én medisinsk teknisk assistent (SC).

5. Metoder for analyse av resultater inkludert statistisk analyseplan

Kontinuerlige variabler vil bli rapportert som gjennomsnitt±standardavvik (SD) eller medianer (95 % KI), og kategoriske variabler vil bli rapportert som tall (n) og prosenter. En Students t-test vil bli brukt til gruppesammenlikninger av normalfordelte data, og Mann-Whitney U-testen for å sammenligne data uten normalfordeling. Mac Nemar og Wilcoxon tester vil bli brukt for gruppesammenligninger mellom pasienter før og etter LT. Multivariate binære logistiske regresjonsmodeller vil bli brukt for å bestemme de uavhengige faktorene knyttet til tilstedeværelsen av ED etter LT. Univariat analyse ble utført først, og deretter ble alle signifikante variabler lagt inn i en multivariat modell. NCSS statistisk programvare (Kaysville, Utah USA) vil bli brukt for alle statistiske analyser.

5. Planinkluderinger begynner i september 2019. Slutt på inkludering: mars 2021. Studiet fullført: mars 2022. 6. Finansieringsbegrunnelse

Dette er en totalfinansieringsforespørsel. Dagsykehusorganisasjonen er allerede på plass. Derfor vil etterforskere trenge for denne studien:

1. En nevropsykologisk evaluering (kvartalstid i 2 år 1/2= 25.000 euro)
2. En medisinsk teknisk assistent for datainnsamling (kvartalstid i 2 år 1/2=25.000 euro) 7. Forventede fordeler Etterforskerne forventer å vurdere: (1) prevalensen og (2) faktorene som hovedsakelig er involvert i ED hos cirrhotiske pasienter før og etter LT (hormonforstyrrelser, nevrologisk involvering og legemiddeltoksisitet). For det andre vil etterforskere kunne evaluere effekten av PDE-5 hos pasienter med cirrhose og hos LT-mottakere. Ingen data er tilgjengelig i innstillingen til LT. Etterforskere forventer at prevalensen av ED vil være 85 % før LT og 65 % etter LT. Sannsynligheten for behandlingseffekt bør være 60 % etter LT. Derfor håper etterforskerne å observere en prevalens etter behandling på 20 %. Etterforskere mener at en systematisk screening av ED etter LT og en adekvat behandling kan forbedre livskvaliteten etter LT.