Seksuele disfunctie bij cirrose (SEDYC)

PREVALENTIE VAN ERECTIEVE STORING BIJ PATIËNTEN MET CIRROSE VOOR EN NA LEVERTRANSPLANTATIE. DOELTREFFENDHEID VAN FOSFODIESTERASE-5-REMMERS.

1. Onderzoeksdoelstellingen De doelstellingen van het onderzoek van de onderzoekers zijn: (1) het vergelijken van de prevalentie van erectiestoornissen (ED) in een populatie van patiënten met cirrose vóór levertransplantatie (LT) en één jaar na LT; (2) om factoren te beschrijven die geassocieerd zijn met ED voor en na LT, met speciale aandacht voor hormonaal profiel, neurocognitieve stoornissen, multimodale magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen en het type immunosuppressieve therapie dat wordt gebruikt; (3) om de impact van ED op seksuele partner te beoordelen; (4) om de werkzaamheid van de behandeling met fosfodiësterase-5-remmers (PDE-5)-geneesmiddelen voor en na LT te evalueren.
2. Wetenschappelijke context (internationaal + eventuele voorlopige resultaten van de betrokken teams) Erectiestoornissen (ED) wordt gedefinieerd als het onvermogen om een ​​erectie te ontwikkelen of te behouden tijdens geslachtsgemeenschap (1, 2) en is de belangrijkste zorg in termen van seksuele disfunctie bij mannen. De prevalentie van ED neemt toe met de leeftijd, variërend van 9,1% bij mannen van 40-49 jaar tot 54,9% bij mannen >70 jaar (3). De belangrijkste risicofactoren voor ED zijn als volgt: diabetes; hart conditie; tabak gebruik; zwaarlijvigheid; verwondingen aan de zenuwen die de erectie beheersen; medicijnen zoals antidepressiva; psychische aandoeningen zoals stress, angst of depressie; en drugs- of alcoholgebruik (4). De International Index of Erectile Function (IIEF5) is een eenvoudig en goed gevalideerd hulpmiddel voor de evaluatie van ED (5) en wordt beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose en evaluatie van de ernst van symptomen. Het verband tussen leverziekten, met name cirrose, en ED is niet goed vastgesteld. Chronische leverziekte, vooral cirrose, kan ook in verband worden gebracht met een verhoogd risico op erectiestoornissen (6,7). Hormonale afwijkingen, zoals hyperoestrogenisme, zijn bekende gevolgen van leverfalen. Gegevens over de prevalentie van ED zijn inhomogeen, met meldingen variërend van 63% tot 93% (8, 9) bij patiënten die in aanmerking komen voor levertransplantatie (LT). De grootste tot nu toe gepubliceerde studie bij patiënten met cirrose (7) toonde aan dat ED bij patiënten met cirrose wordt beïnvloed door de leverfunctie, portale hypertensie en bekende risicofactoren, zoals diabetes mellitus en arteriële hypertensie. Meer recentelijk suggereerde een tweede studie uitgevoerd bij 102 patiënten met Child-Pugh A-cirrose dat cirrose op zich geen risicofactor was voor ED (10). Onderzoekers hebben onlangs een observationele monocentrische studie uitgevoerd bij patiënten met cirrose (manuscript wordt herzien). Onderzoekers bevestigden dat ED zeer frequent voorkwam in hun populatie (85%). Onderzoekers ontdekten ook dat de ernst van de leverziekte, beoordeeld aan de hand van de MELD- of Child-Pugh-score, een onafhankelijke factor was die verband hield met ED. Bovendien vonden onderzoekers een zeer sterke correlatie tussen neurocognitieve prestaties, geëvalueerd door de psychometrische hepatische encefalopathietestscore (PHES), en ED. Ten slotte merkten onderzoekers op dat in de subgroep van patiënten met gecompenseerde cirrose ED significant vaker voorkwam bij patiënten met MHE dan bij patiënten zonder MHE. Een recent hersen-MRI-onderzoek heeft gesuggereerd dat veranderingen in het corticale volume en de microstructuur van de witte stof werden waargenomen bij patiënten met erectiestoornissen en significante correlaties vertoonden met klinische symptomen (11). De wijzigingen van die kenmerken na behandeling met PDE-5 zijn nooit beschreven. Gegevens over de prevalentie van ED na levertransplantatie (LT) zijn heterogeen en schaars. Twee onderzoeken uitgevoerd in China (8, 9) hebben na LT lichte verbeteringen in ED aangetoond. De resultaten werden echter verkregen van een klein cohort patiënten, en de auteurs drongen aan op een verband tussen post-LT ED en immunosuppressieve therapie, wat een duidelijke verstorende factor is. Bij niertransplantatie heeft een recente meta-analyse gesuggereerd dat fosfodiësteraseremmers voor ≈60% efficiënt zijn.
3. Implementatiedatum en -duur De onderzoekers zijn van plan het onderzoek in juli 2019 uit te voeren. Onderzoekers streven ernaar om 100 patiënten vóór en één jaar na LT te evalueren. Aangezien er elk jaar 110 LT worden uitgevoerd in het onderzoekscentrum (75% mannelijk geslacht), zal de studie 2 en een half jaar duren.

4. Protocol

   • Soort studie

   Dit is een prospectieve studie die zal worden uitgevoerd in het ziekenhuis La Pitié-Salpêtrière. Voor het doel van deze studie zullen patiënten worden opgenomen in de dagziekenhuisstructuur van het team van de onderzoeker, waar onderzoekers routinematig neurologisch en neuropsychologisch onderzoek van patiënten uitvoeren vóór LT, inclusief neuropsychologische beoordeling, biologische bemonstering, multimodale MRI. Deze structuur is volledig geautomatiseerd en vereist verpleegkundigen, een neuropsycholoog, neurologen en hepatologen om neurologische aandoeningen in hepatologische situaties te diagnosticeren. Ook familieleden van patiënten vullen vragenlijsten in. Alle zorgverleners die bij de evaluatie van de patiënt betrokken zijn, trekken aan het einde van de ziekenhuisdag een klinische conclusie en geven een gedetailleerd verslag aan de patiënt.

   • Bevolking

   Alle mannelijke patiënten die zijn doorverwezen naar de Hepatologie-eenheid van het team van de onderzoeker voor een evaluatie van LT, zullen worden voorgesteld om deel te nemen aan de studie. Inclusiecriteria zijn: (1) cirrose; (2) mannelijk geslacht; (3) niet-urgente indicatie voor LT. Uitsluitingscriteria zijn: (1) klinische HE; (2) dementie; (3) taalbarrière; (4) verleden van prostaatchirurgie.

   • Evaluatie vóór LT

   Klinische evaluatie Klinische onderzoeken worden uitgevoerd op de dag van inschrijving voor de studie. De leverfunctie wordt beoordeeld met behulp van de Child-Pugh-score en de Model for End-stage Liver Disease (MELD)-score. Eerdere portale hypertensie-gerelateerde complicaties zullen worden geregistreerd, waaronder HE, varicesbloedingen, hepatocellulair carcinoom en ascites. Gelijktijdige ziekten zullen ook worden geregistreerd, waaronder hypertensie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, metabool syndroom en voorgeschiedenis van erectiestoornissen. Alle medicijnen worden geregistreerd, vooral bètablokkers, diuretica, benzodiazepinen. Er wordt aandacht besteed aan vroeger en nu tabaksgebruik.

   IIEF5-vragenlijst De patiënten worden uitgenodigd om de IIEF5-vragenlijst (5) in te vullen. In het kort worden 5 items gescoord van 1 tot 5 punten voor een minimale score van 5 en een maximale score van 25. ED is ingedeeld in de volgende categorieën: 5-10: ernstige ED; 11-15: milde ED; 16-20: matige DE; en 21-25: geen ED.

   Q1. Hoe vaak kon u de afgelopen maand een erectie krijgen tijdens seksuele activiteit? 0 Geen seksuele activiteit 5 Bijna altijd of altijd 4 Meestal (veel meer dan de helft van de tijd) 3 Soms (ongeveer de helft van de tijd) 2 Een paar keer (veel minder dan de helft van de tijd) 1 Bijna nooit of nooit

   Q2. Wanneer u de afgelopen maand erecties met seksuele stimulatie had, hoe vaak waren uw erecties hard genoeg voor penetratie? 0 Geen seksuele activiteit 5 Bijna altijd of altijd 4 Meestal (veel meer dan de helft van de tijd) 3 Soms (ongeveer de helft van de tijd) 2 Een paar keer (veel minder dan de helft van de tijd) 1 Bijna nooit of nooit

   Q3. Hoe vaak was u in de afgelopen maand in staat uw partner te penetreren toen u geslachtsgemeenschap probeerde te hebben? 0 Geen seksuele activiteit 5 Bijna altijd of altijd 4 Meestal (veel meer dan de helft van de tijd) 3 Soms (ongeveer de helft van de tijd) 2 Een paar keer (veel minder dan de helft van de tijd) 1 Bijna nooit of nooit

   Q4. Hoe vaak was u in de afgelopen maand tijdens geslachtsgemeenschap in staat uw erectie te behouden nadat u uw partner had gepenetreerd? 0 Geen seksuele activiteit 5 Bijna altijd of altijd 4 Meestal (veel meer dan de helft van de tijd) 3 Soms (ongeveer de helft van de tijd) 2 Een paar keer (veel minder dan de helft van de tijd) 1 Bijna nooit of nooit

   Q5. Hoe moeilijk was het de afgelopen maand tijdens geslachtsgemeenschap om uw erectie te behouden tot het einde van de geslachtsgemeenschap? 0 Geen seksuele activiteit 1 Zeer moeilijk 2 Zeer moeilijk 3 Moeilijk 4 Een beetje moeilijk 5 Niet moeilijk

   Neuropsychologisch onderzoek De neuropsycholoog beoordeelt de aanwezigheid van MHE. De psychometrische HE-testscore (PHES) zal worden gebruikt om mogelijke neuropsychologische afwijkingen te evalueren. In het kort is de PHES gebaseerd op 5 testen: de digit symbol test (DST), de number connection test (NCT) deel A en B, de serial dot test (SDT) en de line tracing test (LTT). De resultaten worden gecorrigeerd voor leeftijd en opleidingsniveau en zijn geanalyseerd volgens Spaanse normen (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE werd gedefinieerd door een PHES gelijk aan of kleiner dan - 4 (13). De Stroop EncephalApp wordt geëvalueerd in de onderzoekspopulatie. In een multicenter Amerikaans onderzoek is aangetoond dat deze zeer eenvoudige test (met behulp van een smartphone) een goede gevoeligheid heeft voor de diagnose van MHE (14). De psychofysische status van de patiënten zal worden beoordeeld met behulp van de Self-Rating Anxiety Scale, de Self-Rating Depression Scale, de Brief Psychiatric Rating Scale en een vragenlijst over de kwaliteit van leven (HRQOL-vragenlijst).

   Laboratoriumanalyse Perifeer bloed wordt verzameld voor routinematig bloedonderzoek en bepaling van de leverfunctie.

   Hormoonanalyse zal worden uitgevoerd en omvat testosteron, follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH), prolactine en geslachtshormoonbindend globuline.

   Beoordeling van ED op het seksuele leven van de partner De Index Sexual Life-vragenlijst is specifiek ontworpen om de impact van ED op de seksualiteit van de vrouwelijke partner te meten (15). Alle partners zullen worden voorgesteld om het op de dag van de evaluatie van de patiënt in te vullen.

   Multimodale hersen-MRI Het acquisitieprotocol omvat anatomische sequenties (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), diffusie-tensorbeeldvorming (om wittestofletsel te beoordelen) en MR-spectroscopie (om MHE te evalueren).

   • Beheer van ED vóór LT

   Als er geen contra-indicatie is, zal een behandeling met PDE-5 worden voorgesteld aan alle patiënten met de diagnose ED. PDE-5 wordt routinematig gebruikt voor de behandeling van ED; daarom zijn er geen extra kosten voor de behandeling van de patiënt. De werkzaamheid van de behandeling zal 30 dagen na introductie van de behandeling worden beoordeeld door een enkele uroloog die momenteel alle patiënten met erectiestoornissen in de onderzoekseenheid ziet. Gegevens over de veiligheid, waaronder hypotensie, zullen ook worden geregistreerd. Onderzoekers kozen ervoor om geen vardenafil te gebruiken, aangezien een recente studie suggereerde dat dit medicijn geen effect had op de portale druk; onder de PDE's-5 die beschikbaar zijn, zullen onderzoekers tadalafil gebruiken.

   • Evaluatie na LT Dezelfde klinische, neurocognitieve, biologische en MRI-evaluatie zal één jaar na LT worden geregistreerd. Aangezien sommige patiënten vóór LT met tadalafil zullen worden behandeld, zullen onderzoekers de patiënten eerst vragen wat het werkelijke gebruik van tadalafil na LT is. Vervolgens zullen onderzoekers ED evalueren na het stoppen van tadalafil dankzij de IIEF5-vragenlijst. Onderzoekers zullen ook de volgende items in detail beschrijven: duur van ziekenhuisopname na LT; datum en aantal spoedopnames na LT; type immunosuppressieve medicatie. Onderzoekers zullen ook het optreden van de novo comorbiditeiten na LT evalueren, zoals hypertensie, diabetes mellitus en overgewicht.
   • Behandeling van ED na LT AFEF Bij gebrek aan contra-indicatie zal een behandeling met PDE-5 worden voorgesteld aan alle patiënten met de diagnose ED. De werkzaamheid van de behandeling zal 30 dagen na introductie van de behandeling worden beoordeeld door een enkele uroloog die momenteel alle patiënten met erectiestoornissen op de onderzoeksafdeling ziet.
   • Beoordelingscriteria

   Primaire uitkomst: om de prevalentie van ED voor en na LT te vergelijken volgens IIEF5. Secundaire uitkomsten: (1) om factoren te evalueren die verband houden met ED, waaronder neurocognitieve stoornissen, hormonaal en psychologisch profiel; (2) om de impact van ED op seksuele partner te beoordelen; (3) om de werkzaamheid van de behandelingsmedicijnen (PDE-5) na LT te evalueren.

   • Ieders betrokkenheid bij onderzoek

   Selectie en klinische evaluatie zullen worden uitgevoerd door onderzoekers van de studie (MR, FC). De verpleegkundigen van het daghospitaal zullen routinematig biologische analyses uitvoeren. Neurocognitieve evaluatie zal worden uitgevoerd door dezelfde neuropsycholoog (AS). De MRI-analyse wordt uitgevoerd door dezelfde ervaren neuroradioloog (DG). De dataverzameling wordt uitgevoerd door één medisch technisch assistent (SC).

5. Methoden voor analyse van resultaten, inclusief plan voor statistische analyse

Continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelden ± standaarddeviatie (SD) of medianen (95% BI), en categorische variabelen worden gerapporteerd als getallen (n) en percentages. Een Student's t-toets zal worden gebruikt voor groepsvergelijkingen van normaal verdeelde gegevens, en de Mann-Whitney U-toets om gegevens zonder een normale verdeling te vergelijken. Mac Nemar- en Wilcoxon-tests zullen worden gebruikt voor groepsvergelijkingen tussen patiënten voor en na LT. Multivariate binaire logistische regressiemodellen zullen worden gebruikt om de onafhankelijke factoren te bepalen die samenhangen met de aanwezigheid van ED na LT. Eerst werd een univariate analyse uitgevoerd en vervolgens werden alle significante variabelen ingevoerd in een multivariate model. NCSS-statistische software (Kaysville, Utah, VS) zal worden gebruikt voor alle statistische analyses.

5. Schema-inclusies beginnen in september 2019. Einde opname: maart 2021. Afronding studie: maart 2022. 6. Financiering rechtvaardiging

Dit is een totale financieringsaanvraag. De organisatie van het daghospitaal is er al. Daarom hebben onderzoekers voor dit onderzoek nodig:

1. Een neuropsychologische evaluatie (kwartaal voor 2 jaar 1/2= 25.000 euro)
2. Een medisch technisch assistent voor dataverzameling (kwarttijd voor 2 jaar 1/2=25.000 euro) 7. Verwachte voordelen Onderzoekers verwachten te beoordelen: (1) de prevalentie en (2) de factoren die voornamelijk een rol spelen bij erectiestoornissen bij patiënten met cirrose vóór en na LT (hormonale verstoring, neurologische betrokkenheid en geneesmiddeltoxiciteit). Ten tweede zullen onderzoekers de werkzaamheid van PDE-5 kunnen evalueren bij patiënten met cirrose en bij LT-ontvangers. Er zijn geen gegevens beschikbaar in de instelling van LT. Onderzoekers verwachten dat de prevalentie van ED 85% zal zijn vóór LT en 65% na LT. De waarschijnlijkheid van werkzaamheid van de behandeling zou 60% moeten zijn na LT. Daarom hopen de onderzoekers een prevalentie na behandeling van 20% waar te nemen. Onderzoekers zijn van mening dat een systematische screening van ED na LT en een adequaat management de kwaliteit van leven na LT zou kunnen verbeteren.