Zaburzenia seksualne w marskości wątroby (SEDYC)

WYSTĘPOWANIE ZABURZEŃ ERECJI U PACJENTÓW Z MARSKOŚCIĄ PRZED I PO PRZESZCZEPIENIU WĄTROBY. SKUTECZNOŚĆ INHIBITORÓW FOSFODIESTERAZY-5.

1. Cele badawcze Celem badania badaczy jest: (1) porównanie częstości występowania zaburzeń erekcji (ED) w populacji pacjentów z marskością wątroby przed przeszczepieniem wątroby (LT) i rok po LT; (2) opisać czynniki związane z zaburzeniami erekcji przed i po LT, ze szczególnym uwzględnieniem profilu hormonalnego, zaburzeń neurokognitywnych, multimodalnego rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) oraz rodzaju zastosowanej terapii immunosupresyjnej; (3) ocenić wpływ zaburzeń erekcji na partnera seksualnego; (4) ocena skuteczności leczenia lekami z grupy inhibitorów fosfodiesterazy-5 (PDE-5) przed i po LT.
2. Kontekst naukowy (międzynarodowy + wszelkie wstępne wyniki zaangażowanych zespołów) Zaburzenia erekcji (ED) definiuje się jako niezdolność do uzyskania lub utrzymania erekcji podczas stosunku płciowego (1, 2) i jest to główny problem w zakresie dysfunkcji seksualnych wśród mężczyzn. Częstość występowania zaburzeń erekcji wzrasta wraz z wiekiem i waha się od 9,1% u mężczyzn w wieku 40-49 lat do 54,9% u mężczyzn w wieku >70 lat (3). Główne czynniki ryzyka zaburzeń erekcji to: cukrzyca; choroby serca; używanie tytoniu; otyłość; urazy nerwów kontrolujących erekcję; leki, takie jak leki przeciwdepresyjne; warunki psychologiczne, takie jak stres, niepokój lub depresja; oraz używanie narkotyków lub alkoholu (4). Międzynarodowy wskaźnik funkcji erekcji (IIEF5) jest prostym i dobrze sprawdzonym narzędziem do oceny zaburzeń erekcji (5) i jest uważany za złoty standard w diagnostyce i ocenie nasilenia objawów. Związek między chorobami wątroby, zwłaszcza marskością wątroby, a zaburzeniami erekcji nie został dobrze ustalony. Przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza marskość wątroby, może również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń erekcji (6,7). Zaburzenia hormonalne, takie jak hiperestrogenizm, są dobrze znanymi konsekwencjami niewydolności wątroby. Dane dotyczące częstości występowania zaburzeń erekcji są niejednorodne, a doniesienia wahają się od 63% do 93% (8, 9) u pacjentów, którzy są kandydatami do przeszczepienia wątroby (LT). W największym dotychczas opublikowanym badaniu dotyczącym pacjentów z marskością wątroby (7) wykazano, że zaburzenia erekcji u pacjentów z marskością wątroby zależą od czynności wątroby, nadciśnienia wrotnego i znanych czynników ryzyka, takich jak cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Niedawno drugie badanie przeprowadzone na 102 pacjentach z marskością wątroby typu A w skali Childa-Pugha sugerowało, że marskość wątroby nie jest czynnikiem ryzyka zaburzeń erekcji per se (10). Badacze przeprowadzili niedawno monocentryczne badanie obserwacyjne u pacjentów z marskością wątroby (rękopis w trakcie rewizji). Badacze potwierdzili, że zaburzenia erekcji występowały bardzo często w ich populacji (85%). Badacze odkryli również, że stopień zaawansowania choroby wątroby, oceniany za pomocą skali MELD lub Child-Pugh, był niezależnym czynnikiem związanym z zaburzeniami erekcji. Ponadto badacze stwierdzili bardzo silną korelację między zdolnościami neurokognitywnymi, ocenianymi za pomocą psychometrycznego testu encefalopatii wątrobowej (PHES), a zaburzeniami erekcji. Na koniec badacze zaobserwowali, że w podgrupie pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zaburzenia erekcji występowały istotnie częściej u pacjentów z MHE niż u pacjentów bez MHE. Niedawne badanie MRI mózgu zasugerowało, że u pacjentów z zaburzeniami erekcji obserwowano zmiany mikrostrukturalne objętości korowej i istoty białej i wykazały one istotne korelacje z objawami klinicznymi (11). Modyfikacje tych cech po leczeniu PDE-5 nigdy nie zostały opisane. Dane dotyczące częstości występowania zaburzeń erekcji po przeszczepieniu wątroby (LT) są niejednorodne i nieliczne. Dwa badania przeprowadzone w Chinach (8, 9) wykazały niewielką poprawę w zakresie zaburzeń erekcji po LT. Jednak wyniki uzyskano od małej kohorty pacjentów, a autorzy nalegali na związek między ED po LT a terapią immunosupresyjną, co jest oczywistym czynnikiem zakłócającym. Niedawna metaanaliza dotycząca transplantacji nerek sugeruje, że leki będące inhibitorami fosfodiesterazy są skuteczne w około 60%.
3. Termin i czas realizacji Badacze planują realizację badania w lipcu 2019 r. Badacze zamierzają ocenić 100 pacjentów przed i rok po LT. Ponieważ 110 LT wykonuje się co roku w ośrodku badacza (75% płci męskiej), badanie potrwa 2,5 roku.

4. Protokół

   • Rodzaj studiów

   Jest to badanie prospektywne, które zostanie przeprowadzone w szpitalu La Pitié-Salpêtrière. Na potrzeby tego badania pacjenci zostaną przyjęci do struktury dziennego szpitala zespołu badacza, gdzie badacze rutynowo wykonują badania neurologiczne i neuropsychologiczne pacjentów przed LT, w tym ocenę neuropsychologiczną, pobieranie próbek biologicznych, multimodalny MRI. Struktura ta jest całkowicie zautomatyzowana i wymaga obecności pielęgniarek, neuropsychologa, neurologów i hepatologów w celu diagnozowania zaburzeń neurologicznych w sytuacjach hepatologicznych. Ankiety wypełniają również bliscy pacjentów. Wszyscy opiekunowie zaangażowani w ocenę pacjenta opracowują wniosek kliniczny na koniec dnia pobytu w szpitalu i przekazują pacjentowi szczegółowy zapis.

   • Populacja

   Wszyscy pacjenci płci męskiej skierowani do Oddziału Hepatologii zespołu badacza w celu oceny LT zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Kryteriami włączenia są: (1) marskość wątroby; (2) płeć męska; (3) niepilne wskazanie do LT. Kryteria wykluczenia to: (1) kliniczny HE; (2) demencja; (3) bariera językowa; (4) historia operacji prostaty w przeszłości.

   • Ocena przed LT

   Ocena kliniczna Badania kliniczne zostaną przeprowadzone w dniu zapisania na studia. Czynność wątroby zostanie oceniona za pomocą skali Child-Pugh i skali MELD (Model for End-stage Liver Disease). Rejestrowane będą wcześniejsze powikłania związane z nadciśnieniem wrotnym, w tym HE, krwawienie z żylaków, rak wątrobowokomórkowy i wodobrzusze. Rejestrowane będą również choroby współistniejące, w tym nadciśnienie, cukrzyca, hiperlipidemia, zespół metaboliczny i wcześniejsza historia zaburzeń erekcji. Wszystkie leki będą rejestrowane, zwłaszcza beta-blokery, diuretyki, benzodiazepiny. Uwaga zostanie zwrócona na przeszłe i obecne używanie tytoniu.

   Kwestionariusz IIEF5 Pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza IIEF5 (5). W skrócie, 5 elementów ocenianych jest w skali od 1 do 5 punktów, przy czym minimalny wynik to 5, a maksymalny wynik to 25. ED dzieli się na następujące kategorie: 5-10: ciężkie zaburzenia erekcji; 11-15: łagodne zaburzenia erekcji; 16-20: średnie DE; i 21-25: brak ED.

   Q1. Jak często w ciągu ostatniego miesiąca udało Ci się uzyskać erekcję podczas aktywności seksualnej? 0 Brak aktywności seksualnej 5 Prawie zawsze lub zawsze 4 Większość razy (znacznie częściej niż w połowie przypadków) 3 Czasami (mniej więcej w połowie przypadków) 2 Kilka razy (znacznie rzadziej niż w połowie przypadków) 1 Prawie nigdy lub nigdy

   Q2. W ciągu ostatniego miesiąca, kiedy miałeś erekcje podczas stymulacji seksualnej, jak często twoje erekcje były wystarczająco twarde do penetracji? 0 Brak aktywności seksualnej 5 Prawie zawsze lub zawsze 4 Większość razy (znacznie częściej niż w połowie przypadków) 3 Czasami (mniej więcej w połowie przypadków) 2 Kilka razy (znacznie rzadziej niż w połowie przypadków) 1 Prawie nigdy lub nigdy

   Q3. W ciągu ostatniego miesiąca, kiedy próbowałeś współżyć, jak często byłeś w stanie spenetrować swojego partnera? 0 Brak aktywności seksualnej 5 Prawie zawsze lub zawsze 4 Większość razy (znacznie częściej niż w połowie przypadków) 3 Czasami (mniej więcej w połowie przypadków) 2 Kilka razy (znacznie rzadziej niż w połowie przypadków) 1 Prawie nigdy lub nigdy

   Q4. Jak często w ciągu ostatniego miesiąca podczas stosunku płciowego byłeś w stanie utrzymać erekcję po penetracji partnera? 0 Brak aktywności seksualnej 5 Prawie zawsze lub zawsze 4 Większość razy (znacznie częściej niż w połowie przypadków) 3 Czasami (mniej więcej w połowie przypadków) 2 Kilka razy (znacznie rzadziej niż w połowie przypadków) 1 Prawie nigdy lub nigdy

   Pytanie 5. W ciągu ostatniego miesiąca, podczas stosunku płciowego, jak trudne było utrzymanie erekcji do zakończenia stosunku? 0 Brak aktywności seksualnej 1 Niezwykle trudne 2 Bardzo trudne 3 Trudne 4 Nieco trudne 5 Nietrudne

   Ocena neuropsychologiczna Neuropsycholog oceni obecność MHE. Wynik testu psychometrycznego HE (PHES) zostanie wykorzystany do oceny możliwych nieprawidłowości neuropsychologicznych. W skrócie, PHES opiera się na 5 testach: teście symbolu cyfry (DST), teście połączenia numeru (NCT) części A i B, teście kropki szeregowej (SDT) i teście śledzenia linii (LTT). Wyniki zostaną skorygowane o wiek i poziom wykształcenia i zostały przeanalizowane zgodnie ze standardami hiszpańskimi (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE został określony przez PHES równy lub mniejszy niż - 4 (13). Stroop EncephalApp zostanie oceniony w populacji badacza. W wieloośrodkowym badaniu amerykańskim wykazano, że ten bardzo prosty test (przy użyciu smartfona) ma dobrą czułość w rozpoznawaniu MHE (14). Stan psychofizyczny pacjentów oceniany będzie za pomocą Skali Samooceny Lęku, Skali Samooceny Depresji, Skali Krótkiej Oceny Psychiatrycznej oraz kwestionariusza jakości życia (kwestionariusz HRQOL).

   Analiza laboratoryjna Krew obwodowa zostanie pobrana do rutynowych badań krwi i określenia czynności wątroby.

   Zostanie przeprowadzona analiza hormonalna, która obejmie testosteron, hormon folikulotropowy (FSH), hormon luteinizujący (LH), prolaktynę i globulinę wiążącą hormony płciowe.

   Ocena zaburzeń erekcji na życie seksualne partnera Kwestionariusz Index Sexual Life został specjalnie zaprojektowany do pomiaru wpływu zaburzeń erekcji na seksualność partnerki (15). Wszyscy partnerzy zostaną zaproponowani do wypełnienia go w dniu oceny pacjenta.

   Multimodalny MRI mózgu Protokół akwizycji będzie obejmował sekwencje anatomiczne (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), obrazowanie tensora dyfuzji (w celu oceny uszkodzenia istoty białej) oraz spektroskopię MR (w celu oceny MHE).

   • Zarządzanie ED przed LT

   W przypadku braku przeciwwskazań wszystkim pacjentom z rozpoznaniem ED zostanie zaproponowane leczenie PDE-5. PDE-5 są rutynowo stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji; w związku z tym nie ma żadnych dodatkowych opłat za leczenie pacjenta. Skuteczność leczenia zostanie oceniona 30 dni po wprowadzeniu leczenia przez jednego urologa, który obecnie przyjmuje wszystkich pacjentów z zaburzeniami erekcji w oddziale badacza. Rejestrowane będą również dane dotyczące bezpieczeństwa, w tym niedociśnienia. Badacze zdecydowali się nie stosować wardenafilu, ponieważ ostatnie badanie sugerowało, że lek ten nie miał wpływu na ciśnienie wrotne; spośród dostępnych PDE-5, badacze użyją tadalafilu.

   • Ocena po LT Ta sama ocena kliniczna, neurokognitywna, biologiczna i MRI zostanie zarejestrowana rok po LT. Ponieważ niektórzy pacjenci będą leczeni tadalafilem przed LT, badacze najpierw zapytają pacjentów o rzeczywiste spożycie tadalafilu po LT. Następnie badacze ocenią zaburzenia erekcji po odstawieniu tadalafilu za pomocą kwestionariusza IIEF5. Śledczy wyszczególnią również następujące elementy: długość hospitalizacji po LT; data i liczba pilnych re-przyjęć po LT; rodzaj leku immunosupresyjnego. Badacze ocenią również występowanie chorób współistniejących de novo po LT, takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i nadwaga.
   • Postępowanie w zaburzeniach erekcji po LT AFEF W przypadku braku przeciwwskazań wszystkim pacjentom z rozpoznaniem zaburzeń erekcji zostanie zaproponowane leczenie PDE-5. Skuteczność leczenia zostanie oceniona po 30 dniach od wprowadzenia leczenia przez jednego urologa, który obecnie przyjmuje wszystkich pacjentów z zaburzeniami erekcji w oddziale badacza.
   • Kryteria oceny

   Główny wynik: porównanie częstości występowania zaburzeń erekcji przed i po LT zgodnie z IIEF5. Wyniki drugorzędne: (1) ocena czynników związanych z zaburzeniami erekcji, w tym zaburzenia neuropoznawcze, profil hormonalny i psychologiczny; (2) ocenić wpływ zaburzeń erekcji na partnera seksualnego; (3) w celu oceny skuteczności leczenia (PDE-5) leków po LT.

   • Zaangażowanie każdej osoby w badania

   Selekcja i ocena kliniczna zostaną przeprowadzone przez badaczy badania (MR, FC). Pielęgniarki oddziału dziennego będą rutynowo przeprowadzać analizy biologiczne. Ocena neurokognitywna zostanie przeprowadzona przez tego samego neuropsychologa (AS). Analiza MRI zostanie przeprowadzona przez tego samego doświadczonego neuroradiologa (DG). Zbieranie danych będzie wykonywane przez jednego medycznego asystenta technicznego (SC).

5. Metody analizy wyników z uwzględnieniem planu analizy statystycznej

Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnie ± odchylenie standardowe (SD) lub mediany (95% CI), a zmienne kategoryczne będą przedstawiane jako liczby (n) i procenty. Do porównań grupowych danych o rozkładzie normalnym zostanie użyty test t-Studenta, a do porównania danych bez rozkładu normalnego – test U Manna-Whitneya. Testy Mac Nemar i Wilcoxon zostaną użyte do porównań grupowych między pacjentami przed i po LT. Wielowymiarowe binarne modele regresji logistycznej zostaną wykorzystane do określenia niezależnych czynników związanych z obecnością ED po LT. Najpierw przeprowadzono analizę jednowymiarową, a następnie wszystkie istotne zmienne wprowadzono do modelu wielowymiarowego. Do wszystkich analiz statystycznych zostanie użyte oprogramowanie statystyczne NCSS (Kaysville, Utah, USA).

5. Włączenia do harmonogramu rozpoczną się we wrześniu 2019 r. Koniec włączenia: marzec 2021 r. Zakończenie studiów: marzec 2022 r. 6. Uzasadnienie finansowania

To jest całkowity wniosek o dofinansowanie. Organizacja oddziału dziennego już jest. Dlatego badacze będą potrzebować do tego badania:

1. Ocena neuropsychologiczna (kwartał przez 2 lata 1/2 = 25.000 euro)
2. Medyczny asystent techniczny do zbierania danych (kwartał na 2 lata 1/2=25.000 euro) 7. Oczekiwane korzyści Badacze spodziewają się ocenić: (1) rozpowszechnienie i (2) czynniki związane głównie z zaburzeniami erekcji u pacjentów z marskością wątroby przed i po LT (zaburzenia hormonalne, objawy neurologiczne i toksyczność leków). Po drugie, badacze będą mogli ocenić skuteczność PDE-5 u pacjentów z marskością wątroby iu biorców LT. Brak danych w ustawieniach LT. Badacze spodziewają się, że rozpowszechnienie zaburzeń erekcji wyniesie 85% przed LT i 65% po LT. Prawdopodobieństwo skuteczności leczenia powinno wynosić 60% po LT. Dlatego badacze mają nadzieję na zaobserwowanie częstości występowania po leczeniu na poziomie 20%. Badacze uważają, że systematyczne badania przesiewowe ED po LT i odpowiednie postępowanie mogą poprawić jakość życia po LT.