Disfunzione sessuale nella cirrosi (SEDYC)

PREVALENZA DELLA DISFUNZIONE ERETTILE IN PAZIENTI CON CIRROSI PRIMA E DOPO IL TRAPIANTO DI FEGATO. EFFICACIA DEGLI INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-5.

1. Obiettivi della ricerca Gli obiettivi dello studio dei ricercatori sono: (1) confrontare la prevalenza della disfunzione erettile (DE) in una popolazione di pazienti con cirrosi prima del trapianto di fegato (LT) e un anno dopo il LT; (2) descrivere i fattori associati alla DE prima e dopo il LT, con particolare attenzione al profilo ormonale, al deterioramento neurocognitivo, alla risonanza magnetica cerebrale multimodale (MRI) e al tipo di terapia immunosoppressiva utilizzata; (3) valutare l'impatto dell'ED sul partner sessuale; (4) valutare l'efficacia del trattamento con farmaci inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE-5) prima e dopo LT.
2. Contesto scientifico (internazionale + eventuali risultati preliminari dei team coinvolti) La disfunzione erettile (DE) è definita come l'incapacità di sviluppare o mantenere un'erezione durante i rapporti sessuali (1, 2) ed è la principale preoccupazione in termini di disfunzione sessuale tra gli uomini. La prevalenza della disfunzione erettile aumenta con l'età, variando dal 9,1% negli uomini di 40-49 anni al 54,9% negli uomini >70 anni (3). I principali fattori di rischio per la DE sono i seguenti: diabete; condizioni cardiache; consumo di tabacco; obesità; lesioni ai nervi che controllano l'erezione; farmaci come antidepressivi; condizioni psicologiche come stress, ansia o depressione; e uso di droghe o alcol (4). L'indice internazionale della funzione erettile (IIEF5) è uno strumento semplice e ben validato per la valutazione della DE (5) ed è considerato il gold standard per la diagnosi e la valutazione della gravità dei sintomi. Il legame tra le malattie del fegato, in particolare la cirrosi, e la disfunzione erettile non è stato ben stabilito. La malattia epatica cronica, in particolare la cirrosi, può anche essere associata ad un aumentato rischio di ED (6,7). Le anomalie ormonali, come l'iperestrogenismo, sono ben note conseguenze dell'insufficienza epatica. I dati relativi alla prevalenza della DE sono disomogenei, con segnalazioni che variano dal 63% al 93% (8, 9) nei pazienti candidati al trapianto di fegato (LT). Il più grande studio pubblicato fino ad oggi su pazienti con cirrosi (7) ha mostrato che l'ED nei pazienti cirrotici è influenzata dalla funzionalità epatica, dall'ipertensione portale e da fattori di rischio noti, come il diabete mellito e l'ipertensione arteriosa. Più recentemente, un secondo studio condotto su 102 pazienti con cirrosi di Child-Pugh A ha suggerito che la cirrosi non fosse un fattore di rischio per la disfunzione erettile di per sé (10). I ricercatori hanno recentemente condotto uno studio osservazionale monocentrico su pazienti con cirrosi (manoscritto in fase di revisione). Gli investigatori hanno confermato che l'ED era molto frequente nella loro popolazione (85%). I ricercatori hanno anche scoperto che la gravità della malattia del fegato, valutata dal punteggio MELD o Child-Pugh, era un fattore indipendente associato all'ED. Inoltre, i ricercatori hanno trovato una correlazione molto forte tra le prestazioni neurocognitive, valutate dal punteggio del test psicometrico dell'encefalopatia epatica (PHES), e la disfunzione erettile. Infine, i ricercatori hanno osservato che nel sottogruppo di pazienti con cirrosi compensata, l'ED era significativamente più frequente nei pazienti con MHE rispetto ai pazienti senza MHE. Un recente studio di risonanza magnetica cerebrale ha suggerito che i cambiamenti microstrutturali del volume corticale e della sostanza bianca sono stati osservati in pazienti con DE e hanno mostrato correlazioni significative con i sintomi clinici (11). Le modifiche di queste caratteristiche dopo il trattamento con PDE-5 non sono mai state descritte. I dati riguardanti la prevalenza della DE dopo trapianto di fegato (LT) sono eterogenei e scarsi. Due studi condotti in Cina (8, 9) hanno mostrato lievi miglioramenti in ED dopo LT. Tuttavia, i risultati sono stati ottenuti da una piccola coorte di pazienti e gli autori hanno insistito su un'associazione tra ED post-LT e terapia immunosoppressiva, che è un ovvio fattore di confusione. Nel trapianto di rene, una recente meta-analisi ha suggerito che i farmaci inibitori della fosfodiesterasi sono efficaci nel ≈60%.
3. Data di attuazione e durata Gli investigatori prevedono di implementare lo studio nel luglio 2019. Gli investigatori mirano a valutare 100 pazienti prima e un anno dopo LT. Poiché ogni anno vengono eseguiti 110 LT nel centro di ricerca (75% di sesso maschile), lo studio durerà 2 anni e mezzo.

4. Protocollo

   • Tipo di studio

   Questo è uno studio prospettico che verrà eseguito nell'ospedale La Pitié-Salpêtrière. Ai fini di questo studio, i pazienti saranno ricoverati nella struttura del day hospital del team dello sperimentatore, dove gli investigatori eseguono abitualmente iter neurologico e neuropsicologico dei pazienti prima del LT, compresa la valutazione neuropsicologica, il campionamento biologico, la risonanza magnetica multimodale. Questa struttura è completamente automatizzata e richiede infermieri, un neuropsicologo, neurologi ed epatologi per diagnosticare disturbi neurologici in situazioni epatologiche. Anche i parenti dei pazienti riempiono i questionari. Tutti i caregivers coinvolti nella valutazione del paziente costruiscono una conclusione clinica alla fine del day hospital e consegnano una scheda dettagliata al paziente.

   • Popolazione

   Tutti i pazienti di sesso maschile indirizzati all'unità di epatologia del team dello sperimentatore per una valutazione per LT saranno proposti per partecipare allo studio. I criteri di inclusione sono: (1) cirrosi; (2) genere maschile; (3) indicazione non urgente per LT. I criteri di esclusione sono: (1) HE clinica; (2) demenza; (3) barriera linguistica; (4) storia passata di chirurgia prostatica.

   • Valutazione prima del LT

   Valutazione clinica Gli esami clinici verranno eseguiti il ​​giorno dell'iscrizione allo studio. La funzionalità epatica sarà valutata utilizzando il punteggio Child-Pugh e il punteggio Model for End-stage Liver Disease (MELD). Verranno registrate precedenti complicanze correlate all'ipertensione portale, tra cui HE, sanguinamento da varici, carcinoma epatocellulare e ascite. Verranno registrate anche le malattie concomitanti, tra cui ipertensione, diabete mellito, iperlipidemia, sindrome metabolica e storia precedente di ED. Verranno registrati tutti i farmaci, in particolare beta-bloccanti, diuretici, benzodiazepine. Verrà prestata attenzione al consumo di tabacco passato e presente.

   Questionario IIEF5 I pazienti saranno invitati a completare il questionario IIEF5 (5). In breve, 5 item vengono valutati da 1 a 5 punti per un punteggio minimo di 5 e un punteggio massimo di 25. La DE è classificata nelle seguenti categorie: 5-10: DE grave; 11-15: ED lieve; 16-20: DE moderato; e 21-25: nessun ED.

   Q1. Nell'ultimo mese, quante volte sei riuscito ad avere un'erezione durante l'attività sessuale? 0 Nessuna attività sessuale 5 Quasi sempre o sempre 4 La maggior parte delle volte (molto più della metà delle volte) 3 Qualche volta (circa la metà delle volte) 2 Poche volte (molto meno della metà delle volte) 1 Quasi mai o mai

   D2. Nell'ultimo mese, quando hai avuto erezioni con stimolazione sessuale, con quale frequenza le tue erezioni sono state abbastanza dure per la penetrazione? 0 Nessuna attività sessuale 5 Quasi sempre o sempre 4 La maggior parte delle volte (molto più della metà delle volte) 3 Qualche volta (circa la metà delle volte) 2 Poche volte (molto meno della metà delle volte) 1 Quasi mai o mai

   D3. Nell'ultimo mese, quando hai tentato un rapporto, quanto spesso sei riuscito a penetrare il tuo partner? 0 Nessuna attività sessuale 5 Quasi sempre o sempre 4 La maggior parte delle volte (molto più della metà delle volte) 3 Qualche volta (circa la metà delle volte) 2 Poche volte (molto meno della metà delle volte) 1 Quasi mai o mai

   D4. Nell'ultimo mese, durante i rapporti sessuali, quante volte sei riuscito a mantenere l'erezione dopo aver penetrato il tuo partner? 0 Nessuna attività sessuale 5 Quasi sempre o sempre 4 La maggior parte delle volte (molto più della metà delle volte) 3 Qualche volta (circa la metà delle volte) 2 Poche volte (molto meno della metà delle volte) 1 Quasi mai o mai

   Q5. Nell'ultimo mese, durante il rapporto sessuale, quanto è stato difficile mantenere l'erezione fino al completamento del rapporto? 0 Nessuna attività sessuale 1 Estremamente difficile 2 Molto difficile 3 Difficile 4 Poco difficile 5 Non difficile

   Valutazione neuropsicologica Il neuropsicologo valuterà la presenza di MHE. Il punteggio del test HE psicometrico (PHES) sarà utilizzato per valutare possibili anomalie neuropsicologiche. In breve, il PHES si basa su 5 test: il digit symbol test (DST), il number connection test (NCT) parte A e B, il serial dot test (SDT) e il line tracing test (LTT). I risultati saranno corretti per età e livello di istruzione e sono stati analizzati secondo gli standard spagnoli (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE è stato definito da un PHES uguale o inferiore a - 4 (13). Lo Stroop EncephalApp sarà valutato nella popolazione dello sperimentatore. Questo test molto semplice (tramite smartphone) ha dimostrato di avere una buona sensibilità per la diagnosi di MHE in uno studio multicentrico statunitense (14). Gli stati psicofisici dei pazienti saranno valutati utilizzando la Self-Rating Anxiety Scale, la Self-Rating Depression Scale, la Brief Psychiatric Rating Scale e un questionario sulla qualità della vita (questionario HRQOL).

   Analisi di laboratorio Il sangue periferico verrà raccolto per gli esami del sangue di routine e la determinazione della funzionalità epatica.

   Verranno eseguite analisi ormonali che includeranno testosterone, ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH), prolattina e globulina legante gli ormoni sessuali.

   Valutazione dell'ED sulla vita sessuale del partner Il questionario Index Sexual Life è specificamente progettato per misurare l'impatto dell'ED sulla sessualità della partner femminile (15). A tutti i soci verrà proposto di riempirlo il giorno della valutazione del paziente.

   MRI cerebrale multimodale Il protocollo di acquisizione includerà sequenze anatomiche (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), imaging del tensore di diffusione (per valutare la lesione della sostanza bianca) e spettroscopia RM (per valutare l'MHE).

   • Gestione della DE prima della LT

   In assenza di controindicazioni, verrà proposto un trattamento con PDE-5 a tutti i pazienti con diagnosi di ED. Le PDE-5 sono abitualmente utilizzate per il trattamento della DE; pertanto non ci sono costi aggiuntivi per il trattamento del paziente. L'efficacia del trattamento sarà valutata 30 giorni dopo l'introduzione del trattamento da parte di un singolo urologo che sta attualmente visitando tutti i pazienti con ED nell'unità dello sperimentatore. Saranno registrati anche i dati sulla sicurezza, compresa l'ipotensione. Gli investigatori hanno scelto di non usare il vardenafil, poiché uno studio recente ha suggerito che questo farmaco non ha avuto alcun effetto sulla pressione portale; tra le PDE-5 disponibili, gli investigatori useranno il tadalafil.

   • Valutazione dopo LT La stessa valutazione clinica, neurocognitiva, biologica e RM sarà registrata un anno dopo LT. Poiché alcuni pazienti saranno trattati con tadalafil prima del LT, gli investigatori chiederanno prima ai pazienti il ​​reale consumo di tadalafil dopo il LT. Quindi gli investigatori valuteranno l'ED dopo la sospensione del tadalafil grazie al questionario IIEF5. Gli investigatori dettaglieranno anche i seguenti elementi: durata del ricovero dopo LT; data e numero dei ricoveri urgenti dopo LT; tipo di farmaco immunosoppressore. Gli investigatori valuteranno anche l'insorgenza di comorbilità de novo dopo LT, come ipertensione, diabete mellito e sovrappeso.
   • Gestione della DE dopo LT AFEF In assenza di controindicazioni, verrà proposto un trattamento con PDE-5 a tutti i pazienti con diagnosi di DE. L'efficacia del trattamento sarà valutata 30 giorni dopo l'introduzione del trattamento da parte di un singolo urologo che sta attualmente visitando tutti i pazienti con ED nell'unità dello sperimentatore.
   • Criteri di giudizio

   Esito primario: confrontare la prevalenza di ED prima e dopo LT secondo IIEF5. Risultati secondari: (1) valutare i fattori associati alla disfunzione erettile, tra cui compromissione neurocognitiva, profilo ormonale e psicologico; (2) valutare l'impatto dell'ED sul partner sessuale; (3) valutare l'efficacia dei farmaci di trattamento (PDE-5) dopo LT.

   • Il coinvolgimento di ciascuno nella ricerca

   La selezione e la valutazione clinica saranno effettuate dai ricercatori dello studio (MR, FC). Gli infermieri del day hospital eseguiranno di routine le analisi biologiche. La valutazione neurocognitiva sarà eseguita dallo stesso neuropsicologo (AS). L'analisi MRI sarà eseguita dallo stesso esperto neuroradiologo (DG). La raccolta dei dati sarà eseguita da un assistente tecnico medico (SC).

5. Metodi di analisi dei risultati compreso il piano di analisi statistica

Le variabili continue saranno riportate come medie ± deviazione standard (DS) o mediane (IC 95%) e le variabili categoriali saranno riportate come numeri (n) e percentuali. Verrà utilizzato un test t di Student per confronti di gruppo di dati con distribuzione normale e il test U di Mann-Whitney per confrontare dati senza distribuzione normale. I test Mac Nemar e Wilcoxon saranno utilizzati per confronti di gruppo tra pazienti prima e dopo LT. Verranno utilizzati modelli di regressione logistica binaria multivariata per determinare i fattori indipendenti associati alla presenza di ED dopo LT. Prima è stata eseguita l'analisi univariata, quindi tutte le variabili significative sono state inserite in un modello multivariato. Il software statistico NCSS (Kaysville, Utah USA) sarà utilizzato per tutte le analisi statistiche.

5. Programma Le inclusioni inizieranno a settembre 2019. Fine dell'inclusione: marzo 2021. Completamento degli studi: marzo 2022. 6. Giustificazione del finanziamento

Questa è una richiesta di finanziamento totale. L'organizzazione del day hospital è già attiva. Pertanto, i ricercatori avranno bisogno di questo studio:

1. Una valutazione neuropsicologica (quarto di tempo per 2 anni 1/2= 25.000 euro)
2. Un assistente tecnico medico per la raccolta dati (quarto di tempo per 2 anni 1/2=25.000 euro) 7. Benefici attesi I ricercatori si aspettano di valutare: (1) la prevalenza e (2) i fattori principalmente coinvolti nell'ED nei pazienti cirrotici prima e dopo il LT (disturbi ormonali, coinvolgimento neurologico e tossicità da farmaci). In secondo luogo, i ricercatori saranno in grado di valutare l'efficacia della PDE-5 nei pazienti con cirrosi e nei destinatari di LT. Nessun dato è disponibile nel contesto di LT. Gli investigatori prevedono che la prevalenza di DE sarà dell'85% prima del LT e del 65% dopo il LT. La probabilità di efficacia del trattamento dovrebbe essere del 60% dopo LT. Pertanto, i ricercatori sperano di osservare una prevalenza dopo il trattamento del 20%. Gli investigatori ritengono che uno screening sistematico della DE dopo il LT e una gestione adeguata potrebbero migliorare la qualità della vita dopo il LT.