Sexuell dysfunktion vid cirros (SEDYC)

FÖREKOMST AV erektil dysfunktion hos patienter med cirrhos före och efter levertransplantation. EFFEKTIVITET HOS FOSFODIESTERAS-5-HÄMMARE.

1. Forskningsmål Syftet med utredarnas studie är: (1) att jämföra förekomsten av erektil dysfunktion (ED) i en population av patienter med cirros före levertransplantation (LT) och ett år efter LT; (2) att beskriva faktorer associerade med ED före och efter LT, med särskilt fokus på hormonell profil, neurokognitiv funktionsnedsättning, multimodal hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT) och på vilken typ av immunsuppressiv terapi som används; (3) att bedöma effekten av ED på sexpartner; (4) för att utvärdera effektiviteten av behandlingen med fosfodiesteras-5-hämmare (PDE-5) läkemedel före och efter LT.
2. Vetenskapligt sammanhang (internationellt + eventuella preliminära resultat från de inblandade teamen) Erektil dysfunktion (ED) definieras som oförmågan att utveckla eller bibehålla en erektion under samlag (1, 2) och är det största problemet när det gäller sexuell dysfunktion bland män. Prevalensen av ED ökar med åldern, från 9,1 % hos män 40-49 år till 54,9 % hos män >70 år (3). De största riskfaktorerna för ED är följande: diabetes; hjärtsjukdomar; användning av tobak; fetma; skador på nerverna som styr erektion; mediciner såsom antidepressiva medel; psykologiska tillstånd som stress, ångest eller depression; och drog- eller alkoholbruk (4). International Index of Erectile Function (IIEF5) är ett enkelt och väl validerat verktyg för utvärdering av ED (5) och anses vara guldstandarden för diagnos och utvärdering av symtomens svårighetsgrad. Kopplingen mellan leversjukdomar, särskilt cirros, och ED har inte varit väl etablerad. Kronisk leversjukdom, särskilt cirros, kan också vara associerad med en ökad risk för ED (6,7). Hormonella avvikelser, såsom hyperöstrogenism, är välkända konsekvenser av leversvikt. Data om prevalensen av ED är inhomogena, med rapporter som varierar från 63 % till 93 % (8, 9) hos patienter som är kandidater för levertransplantation (LT). Den största studien som hittills publicerats på patienter med cirros (7) visade att ED hos cirrospatienter påverkas av leverfunktion, portalhypertoni och kända riskfaktorer, såsom diabetes mellitus och arteriell hypertoni. Mer nyligen antydde en andra studie utförd på 102 patienter med Child-Pugh A cirros att cirros inte var en riskfaktor för ED i sig (10). Utredarna genomförde nyligen en observationell monocentrisk studie på patienter med cirros (manuskript under revidering). Utredarna bekräftade att ED var mycket frekvent i deras befolkning (85%). Utredarna fann också att svårighetsgraden av leversjukdom, bedömd av MELD eller Child-Pugh poäng, var en oberoende faktor associerad med ED. Dessutom fann utredarna en mycket stark korrelation mellan neurokognitiv prestation, utvärderad av testresultatet för psykometrisk leverencefalopati (PHES) och ED. Sist observerade utredarna att i undergruppen av patienter med kompenserad cirros var ED signifikant vanligare hos patienter med MHE än hos patienter utan MHE. En nyligen genomförd hjärn-MRI-studie har föreslagit att kortikal volym och mikrostrukturella förändringar av vita substanser observerades hos patienter med ED och visade signifikanta korrelationer med kliniska symtom (11). Modifieringarna av dessa egenskaper efter behandling med PDE-5 har aldrig beskrivits. Data om prevalensen av ED efter levertransplantation (LT) är heterogena och knappa. Två studier utförda i Kina (8, 9) har visat små förbättringar av ED efter LT. Resultaten erhölls dock från en liten kohort av patienter, och författarna insisterade på ett samband mellan post-LT ED och immunsuppressiv terapi, vilket är en uppenbar förvirrande faktor. Vid njurtransplantation har en färsk metaanalys föreslagit att fosfodiesterashämmare är effektiva i ≈60 %.
3. Implementeringsdatum och varaktighet Utredarna planerar att genomföra studien i juli 2019. Utredarna siktar på att utvärdera 100 patienter före och ett år efter LT. Eftersom 110 LT utförs varje år i forskarens centrum (75 % manligt kön), kommer studien att pågå i 2 och ett halvt år.

4. Protokoll

   • Typ av studie

   Detta är en prospektiv studie som kommer att utföras på sjukhuset La Pitié-Salpêtrière. För syftet med denna studie kommer patienter att läggas in i utredarens teams dag sjukhusstruktur, där utredarna rutinmässigt utför neurologisk och neuropsykologisk upparbetning av patienter före LT, inklusive neuropsykologisk bedömning, biologisk provtagning, multimodal MRT. Denna struktur är helt automatiserad och kräver sjuksköterskor, en neuropsykolog, neurologer och hepatologer för att diagnostisera neurologiska störningar i hepatologiska situationer. Patienternas anhöriga fyller också i frågeformulär. Alla vårdgivare som är involverade i patientens utvärdering bygger en klinisk slutsats i slutet av sjukhuset och ger en detaljerad journal till patienten.

   • Befolkning

   Alla manliga patienter som remitteras till utredarens team Hepatology Unit för en utvärdering av LT kommer att föreslås delta i studien. Inklusionskriterier är: (1) cirros; (2) manligt kön; (3) icke-brådskande indikation för LT. Uteslutningskriterier är: (1) klinisk HE; (2) demens; (3) språkbarriär; (4) tidigare historia av prostatakirurgi.

   • Utvärdering inför LT

   Klinisk utvärdering Kliniska undersökningar kommer att utföras på studiedagen. Leverfunktionen kommer att bedömas med hjälp av Child-Pugh-poängen och Model for End-stage Lever Disease (MELD)-poäng. Tidigare portal hypertoni-relaterade komplikationer kommer att registreras, inklusive HE, variceal blödning, hepatocellulärt karcinom och ascites. Samtidiga sjukdomar kommer också att registreras, inklusive hypertoni, diabetes mellitus, hyperlipidemi, metabolt syndrom och tidigare historia av ED. Alla mediciner kommer att registreras, särskilt betablockerare, diuretika, bensodiazepiner. Uppmärksamhet kommer att fästas vid tidigare och nuvarande tobaksanvändning.

   IIEF5-enkät Patienterna kommer att uppmanas att fylla i IIEF5-enkäten (5). Kortfattat ges 5 objekt från 1 till 5 poäng för ett minimumpoäng på 5 och ett maximalt betyg på 25. ED klassificeras i följande kategorier: 5-10: allvarlig ED; 11-15: mild ED; 16-20: måttlig DE; och 21-25: ingen ED.

   Q1. Under den senaste månaden, hur ofta har du kunnat få erektion under sexuell aktivitet? 0 Ingen sexuell aktivitet 5 Nästan alltid eller alltid 4 De flesta gånger (mycket mer än halva tiden) 3 Ibland (ungefär halva tiden) 2 Några gånger (mycket mindre än halva tiden) 1 Nästan aldrig eller aldrig

   Q2. Under den senaste månaden, när du hade erektioner med sexuell stimulering, hur ofta var dina erektioner tillräckligt hårda för penetration? 0 Ingen sexuell aktivitet 5 Nästan alltid eller alltid 4 De flesta gånger (mycket mer än halva tiden) 3 Ibland (ungefär halva tiden) 2 Några gånger (mycket mindre än halva tiden) 1 Nästan aldrig eller aldrig

   Q3. Under den senaste månaden, när du försökte samlag, hur ofta kunde du penetrera din partner? 0 Ingen sexuell aktivitet 5 Nästan alltid eller alltid 4 De flesta gånger (mycket mer än halva tiden) 3 Ibland (ungefär halva tiden) 2 Några gånger (mycket mindre än halva tiden) 1 Nästan aldrig eller aldrig

   Q4. Under den senaste månaden, under samlag, hur ofta kunde du behålla din erektion efter att du hade penetrerat din partner? 0 Ingen sexuell aktivitet 5 Nästan alltid eller alltid 4 De flesta gånger (mycket mer än halva tiden) 3 Ibland (ungefär halva tiden) 2 Några gånger (mycket mindre än halva tiden) 1 Nästan aldrig eller aldrig

   F5. Under den senaste månaden, under samlag, hur svårt var det att bibehålla din erektion till fullbordat samlag? 0 Ingen sexuell aktivitet 1 Extremt svårt 2 Mycket svårt 3 Svårt 4 Lite svårt 5 Inte svårt

   Neuropsykologisk utvärdering Neuropsykologen kommer att utvärdera förekomsten av MHE. Det psykometriska HE-testresultatet (PHES) kommer att användas för att utvärdera möjliga neuropsykologiska avvikelser. Kortfattat baseras PHES på 5 tester: siffersymboltestet (DST), nummeranslutningstestet (NCT) delar A och B, seriell punkttest (SDT) och linjespårningstest (LTT). Resultaten kommer att korrigeras för ålder och utbildningsnivå och analyserades enligt spanska standarder (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE definierades av en PHES lika med eller mindre än -4 (13). Stroop EncephalApp kommer att utvärderas i utredarens population. Detta mycket enkla test (med smartphone) har visat sig ha en god känslighet för diagnosen MHE i en multicenter amerikansk studie (14). Patienternas psykofysiska status kommer att bedömas med hjälp av Self-Rating Anxiety Scale, Self-Rating Depression Scale, Brief Psychiatric Rating Scale och ett frågeformulär för livskvalitet (HRQOL frågeformulär).

   Laboratorieanalys Perifert blod kommer att samlas in för rutinmässiga blodprover och bestämning av leverfunktionen.

   Hormonanalys kommer att utföras och kommer att inkludera testosteron, follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH), prolaktin och könshormonbindande globulin.

   Bedömning av ED på partners sexuella liv Index Sexual Life-enkäten är speciellt utformad för att mäta effekten av ED på kvinnlig partners sexualitet (15). Alla partners kommer att föreslås fylla i den dagen för patientens utvärdering.

   Multimodal hjärn-MRT. Förvärvsprotokollet kommer att inkludera anatomiska sekvenser (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), diffusionstensoravbildning (för att bedöma skada på vit substans) och MR-spektroskopi (för att utvärdera MHE).

   • Hantering av ED före LT

   I avsaknad av kontraindikationer kommer en behandling med PDE-5 att föreslås för alla patienter med diagnosen ED. PDE-5 används rutinmässigt för behandling av ED; Därför tillkommer inga extra avgifter för patientens behandling. Effektiviteten av behandlingen kommer att utvärderas 30 dagar efter införandet av behandlingen av en enda urolog som för närvarande träffar alla patienter med ED på utredarens enhet. Data om säkerhet, inklusive hypotoni, kommer också att registreras. Utredarna valde att inte använda vardenafil, eftersom en nyligen genomförd studie antydde att denna medicin inte hade någon effekt på portaltrycket; bland de tillgängliga PDE-5 kommer utredare att använda tadalafil.

   • Utvärdering efter LT Samma kliniska, neurokognitiva, biologiska och MRT-utvärdering kommer att registreras ett år efter LT. Eftersom vissa patienter kommer att behandlas med tadalafil före LT, kommer utredarna först att fråga patienterna den verkliga konsumtionen av tadalafil efter LT. Sedan kommer utredarna att utvärdera ED efter att tadalafil tagits tillbaka tack vare IIEF5-enkäten. Utredarna kommer också att specificera följande: längden på sjukhusvistelsen efter LT; datum och antal brådskande återintagningar efter LT; typ av immunsuppressiv medicin. Utredarna kommer också att utvärdera förekomsten av de novo komorbiditeter efter LT, såsom högt blodtryck, diabetes mellitus och övervikt.
   • Hantering av ED efter LT AFEF I avsaknad av kontraindikationer kommer en behandling med PDE-5 att föreslås för alla patienter som diagnostiserats med ED. Effektiviteten av behandlingen kommer att utvärderas 30 dagar efter införandet av behandlingen av en enda urolog som för närvarande träffar alla patienter med ED på utredarens enhet.
   • Bedömningskriterier

   Primärt resultat: att jämföra prevalensen av ED före och efter LT enligt IIEF5. Sekundära resultat: (1) att utvärdera faktorer associerade med ED, inklusive neurokognitiv funktionsnedsättning, hormonell och psykologisk profil; (2) att bedöma effekten av ED på sexpartner; (3) för att utvärdera effektiviteten av behandlingsläkemedlen (PDE-5) efter LT.

   • Varje persons engagemang i forskning

   Urval och klinisk utvärdering kommer att utföras av utredare av studien (MR, FC). Sjuksköterskorna på dagsjukhuset kommer att utföra biologisk analys i rutin. Neurokognitiv utvärdering kommer att utföras av samma neuropsykolog (AS). MRT-analys kommer att utföras av samma erfarne neuroradiolog (DG). Datainsamlingen kommer att utföras av en medicinsk teknisk assistent (SC).

5. Metoder för analys av resultat inklusive statistisk analysplan

Kontinuerliga variabler kommer att rapporteras som medel±standardavvikelse (SD) eller medianer (95 % KI), och kategoriska variabler kommer att rapporteras som siffror (n) och procentsatser. Ett Students t-test kommer att användas för gruppjämförelser av normalfördelade data, och Mann-Whitney U-testet för att jämföra data utan normalfördelning. Mac Nemar och Wilcoxon tester kommer att användas för gruppjämförelser mellan patienter före och efter LT. Multivariata binära logistiska regressionsmodeller kommer att användas för att bestämma de oberoende faktorerna associerade med närvaron av ED efter LT. Univariat analys utfördes först och sedan matades alla signifikanta variabler in i en multivariat modell. NCSS statistisk programvara (Kaysville, Utah USA) kommer att användas för alla statistiska analyser.

5. Schemainkludering börjar i september 2019. Slut på inkludering: mars 2021. Studien slutförd: mars 2022. 6. Finansieringsmotivering

Detta är en total finansieringsansökan. Dagsjukhusorganisationen är redan på plats. Därför kommer utredarna att behöva för denna studie:

1. En neuropsykologisk utvärdering (kvartalstid i 2 år 1/2= 25 000 euro)
2. En medicinsk teknisk assistent för datainsamling (kvartalstid i 2 år 1/2=25.000 euro) 7. Förväntade fördelar Utredarna förväntar sig att bedöma: (1) prevalensen och (2) de faktorer som huvudsakligen är involverade i ED hos cirrospatienter före och efter LT (hormonstörningar, neurologisk inblandning och läkemedelstoxicitet). För det andra kommer utredarna att kunna utvärdera effektiviteten av PDE-5 hos patienter med cirros och hos LT-mottagare. Inga data finns tillgängliga i LT-inställningen. Utredarna förväntar sig att prevalensen av ED kommer att vara 85 % före LT och 65 % efter LT. Sannolikheten för behandlingseffekt bör vara 60 % efter LT. Därför hoppas utredarna kunna observera en prevalens efter behandling på 20 %. Utredarna tror att en systematisk screening av ED efter LT och en adekvat hantering kan förbättra livskvaliteten efter LT.