Sexuální dysfunkce u cirhózy (SEDYC)

PREVALENCE EREKtilní dysfunkce U PACIENTŮ S CIRHÓZOU PŘED A PO TRANSPLANTACE JATER. ÚČINNOST INHIBITORŮ FOSFODIESTERÁZY-5.

1. Cíle výzkumu Cíle studie výzkumníků jsou: (1) porovnat prevalenci erektilní dysfunkce (ED) v populaci pacientů s cirhózou před transplantací jater (LT) a jeden rok po LT; (2) popsat faktory spojené s ED před a po LT, se zvláštním zaměřením na hormonální profil, neurokognitivní poruchu, multimodální zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) a typ použité imunosupresivní terapie; (3) posoudit dopad ED na sexuálního partnera; (4) zhodnotit účinnost léčby inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE-5) před a po LT.
2. Vědecký kontext (mezinárodní + případné předběžné výsledky zúčastněných týmů) Erektilní dysfunkce (ED) je definována jako neschopnost vyvinout nebo udržet erekci během pohlavního styku (1, 2) a je hlavním problémem z hlediska sexuální dysfunkce u mužů. Prevalence ED se zvyšuje s věkem, v rozmezí od 9,1 % u mužů ve věku 40–49 let do 54,9 % u mužů >70 let (3). Hlavní rizikové faktory pro ED jsou následující: diabetes; srdeční stavy; užívání tabáku; obezita; poranění nervů, které řídí erekci; léky, jako jsou antidepresiva; psychologické stavy, jako je stres, úzkost nebo deprese; a užívání drog nebo alkoholu (4). Mezinárodní index erektilní funkce (IIEF5) je jednoduchý a dobře ověřený nástroj pro hodnocení ED [5] a je považován za zlatý standard pro diagnostiku a hodnocení závažnosti symptomů. Souvislost mezi onemocněními jater, zejména cirhózou, a ED není dobře prokázána. Chronické onemocnění jater, zejména cirhóza, může být také spojeno se zvýšeným rizikem ED [6,7]. Hormonální abnormality, jako je hyperestrogenismus, jsou dobře známé důsledky selhání jater. Údaje týkající se prevalence ED jsou nehomogenní, u pacientů, kteří jsou kandidáty na transplantaci jater (LT), se pohybuje od 63 % do 93 % (8, 9). Největší dosud publikovaná studie u pacientů s cirhózou (7) ukázala, že ED u pacientů s cirhózou je ovlivněna funkcí jater, portální hypertenzí a známými rizikovými faktory, jako je diabetes mellitus a arteriální hypertenze. V nedávné době druhá studie provedená u 102 pacientů s Child-Pugh A cirhózou naznačila, že cirhóza není rizikovým faktorem pro ED jako takovou (10). Výzkumníci nedávno provedli observační monocentrickou studii u pacientů s cirhózou (rukopis v revizi). Vyšetřovatelé potvrdili, že ED byla v jejich populaci velmi častá (85 %). Vyšetřovatelé také zjistili, že závažnost onemocnění jater, hodnocená pomocí MELD nebo Child-Pugh skóre, byla nezávislým faktorem spojeným s ED. Kromě toho výzkumníci zjistili velmi silnou korelaci mezi neurokognitivní výkonností, hodnocenou pomocí psychometrického skóre testu jaterní encefalopatie (PHES) a ED. Nakonec výzkumníci pozorovali, že v podskupině pacientů s kompenzovanou cirhózou byla ED významně častější u pacientů s MHE než u pacientů bez MHE. Nedávná studie MRI mozku naznačila, že objem kortikálního objemu a mikrostrukturální změny bílé hmoty byly pozorovány u pacientů s ED a vykazovaly významné korelace s klinickými příznaky (11). Modifikace těchto znaků po ošetření PDE-5 nebyly nikdy popsány. Údaje týkající se prevalence ED po transplantaci jater (LT) jsou heterogenní a vzácné. Dvě studie provedené v Číně (8, 9) prokázaly mírné zlepšení ED po LT. Výsledky však byly získány od malé kohorty pacientů a autoři trvali na spojení mezi post-LT ED a imunosupresivní terapií, což je zjevný matoucí faktor. Při transplantaci ledvin nedávná metaanalýza naznačila, že inhibitory fosfodiesterázy jsou účinné v ≈60 %.
3. Datum a doba realizace Vyšetřovatelé plánují studii realizovat v červenci 2019. Cílem vyšetřovatelů je vyhodnotit 100 pacientů před a jeden rok po LT. Vzhledem k tomu, že 110 LT se provádí každý rok v centru výzkumníka (75 % mužského pohlaví), studie potrvá 2 roky a půl.

4. Protokol

   • Typ studia

   Toto je prospektivní studie, která bude provedena v nemocnici La Pitié-Salpêtrière. Pro účely této studie budou pacienti přijímáni do struktury denního stacionáře týmu zkoušejícího, kde zkoušející rutinně provádějí neurologické a neuropsychologické vyšetření pacientů před LT, včetně neuropsychologického hodnocení, biologického odběru vzorků, multimodální MRI. Tato struktura je zcela automatizovaná a vyžaduje sestry, neuropsychologa, neurology a hepatology k diagnostice neurologických poruch v hepatologických situacích. Dotazníky vyplňují i ​​příbuzní pacientů. Všichni pečovatelé zapojení do hodnocení pacienta vypracují na konci denního stacionáře klinický závěr a poskytnou pacientovi podrobný záznam.

   • Populace

   Všichni pacienti mužského pohlaví odeslaní do hepatologického oddělení týmu výzkumníků za účelem vyhodnocení LT budou navrženi k účasti ve studii. Kritéria pro zařazení jsou: (1) cirhóza; (2) mužské pohlaví; (3) neurgentní indikace pro LT. Kritéria vyloučení jsou: (1) klinická HE; (2) demence; (3) jazyková bariéra; (4) historie operace prostaty.

   • Hodnocení před LT

   Klinické hodnocení Klinická vyšetření budou provedena v den zařazení do studie. Funkce jater bude hodnocena pomocí Child-Pugh skóre a skóre modelu pro konečné stádium jaterního onemocnění (MELD). Budou zaznamenány předchozí komplikace související s portální hypertenzí, včetně HE, krvácení z varixů, hepatocelulárního karcinomu a ascitu. Rovněž budou zaznamenána doprovodná onemocnění, včetně hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidémie, metabolického syndromu a předchozí anamnézy ED. Evidovány budou všechny léky, zejména betablokátory, diuretika, benzodiazepiny. Pozornost bude věnována minulému a současnému užívání tabáku.

   Dotazník IIEF5 Pacienti budou vyzváni k vyplnění dotazníku IIEF5 (5). Stručně řečeno, 5 položek je hodnoceno 1 až 5 body pro minimální skóre 5 a maximální skóre 25. ED je klasifikována do následujících kategorií: 5-10: těžká ED; 11-15: mírná ED; 16-20: střední DE; a 21-25: žádný ED.

   Q1. Jak často jste během posledního měsíce byli schopni dosáhnout erekce během sexuální aktivity? 0 Žádná sexuální aktivita 5 Téměř vždy nebo vždy 4 Nejčastěji (mnohem více než polovina případů) 3 Někdy (asi polovina případů) 2 Několikrát (mnohem méně než polovina případů) 1 Téměř nikdy nebo nikdy

   Q2. Jak často byla vaše erekce během posledního měsíce, když jste měli erekci se sexuální stimulací, dostatečně tvrdá, aby pronikla? 0 Žádná sexuální aktivita 5 Téměř vždy nebo vždy 4 Nejčastěji (mnohem více než polovina případů) 3 Někdy (asi polovina případů) 2 Několikrát (mnohem méně než polovina případů) 1 Téměř nikdy nebo nikdy

   Q3. Jak často se vám během posledního měsíce, kdy jste se pokusili o pohlavní styk, podařilo proniknout do partnera? 0 Žádná sexuální aktivita 5 Téměř vždy nebo vždy 4 Nejčastěji (mnohem více než polovina případů) 3 Někdy (asi polovina případů) 2 Několikrát (mnohem méně než polovina případů) 1 Téměř nikdy nebo nikdy

   Q4. Jak často jste během posledního měsíce během pohlavního styku dokázali udržet erekci poté, co jste pronikli do partnera? 0 Žádná sexuální aktivita 5 Téměř vždy nebo vždy 4 Nejčastěji (mnohem více než polovina případů) 3 Někdy (asi polovina případů) 2 Několikrát (mnohem méně než polovina případů) 1 Téměř nikdy nebo nikdy

   Q5. Jak obtížné bylo za poslední měsíc během pohlavního styku udržet erekci až do dokončení pohlavního styku? 0 Žádná sexuální aktivita 1 Velmi obtížné 2 Velmi obtížné 3 Obtížné 4 Mírně obtížné 5 Není obtížné

   Neuropsychologické vyšetření Neuropsycholog zhodnotí přítomnost MHE. K hodnocení případných neuropsychologických abnormalit bude použito psychometrické skóre HE testu (PHES). Stručně řečeno, PHES je založen na 5 testech: test číslicových symbolů (DST), test připojení čísel (NCT) části A a B, test sériového bodu (SDT) a test sledování čáry (LTT). Výsledky budou korigovány podle věku a úrovně vzdělání a byly analyzovány podle španělských standardů (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE byl definován jako PHES rovný nebo menší než -4 (13). Aplikace Stroop EncephalApp bude hodnocena v populaci vyšetřovatele. V multicentrické americké studii se ukázalo, že tento velmi jednoduchý test (pomocí smartphonu) má dobrou citlivost pro diagnózu MHE (14). Psychofyzický stav pacientů bude hodnocen pomocí Self-Rating Anxiety Scale, Self-Rating Depression Scale, Brief Psychiatric Rating Scale a dotazníku kvality života (HRQOL dotazník).

   Laboratorní rozbor Bude odebrána periferní krev pro rutinní krevní testy a stanovení jaterních funkcí.

   Bude provedena analýza hormonů a bude zahrnovat testosteron, folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH), prolaktin a globulin vázající pohlavní hormony.

   Hodnocení ED na sexuální život partnerky Dotazník Index sexuálního života je speciálně navržen k měření dopadu ED na sexualitu partnerky (15). Všem partnerům bude navrženo jeho vyplnění v den hodnocení pacienta.

   Multimodální MRI mozku Akviziční protokol bude zahrnovat anatomické sekvence (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), zobrazení difuzního tenzoru (k posouzení poranění bílé hmoty) a MR spektroskopii (k vyhodnocení MHE).

   • Řízení ED před LT

   Při absenci kontraindikace bude léčba PDE-5 navržena všem pacientům s diagnózou ED. PDE-5 se běžně používají k léčbě ED; proto neexistují žádné další poplatky za ošetření pacienta. Účinnost léčby bude vyhodnocena 30 dní po zahájení léčby jediným urologem, který v současné době sleduje všechny pacienty s ED na oddělení zkoušejícího. Zaznamenány budou také údaje o bezpečnosti, včetně hypotenze. Vyšetřovatelé se rozhodli nepoužít vardenafil, protože nedávná studie naznačila, že tento lék neměl žádný vliv na portální tlak; mezi dostupnými PDE-5 budou výzkumníci používat tadalafil.

   • Hodnocení po LT Stejné klinické, neurokognitivní, biologické a MRI hodnocení bude zaznamenáno jeden rok po LT. Protože někteří pacienti budou léčeni tadalafilem před LT, vyšetřovatelé se nejprve zeptají pacientů na skutečnou spotřebu tadalafilu po LT. Poté vyšetřovatelé vyhodnotí ED po vysazení tadalafilu díky dotazníku IIEF5. Vyšetřovatelé také podrobně uvedou následující položky: délka hospitalizace po LT; datum a počet urgentních opětovných přijetí po LT; typu imunosupresivních léků. Vyšetřovatelé budou také hodnotit výskyt de novo komorbidit po LT, jako je hypertenze, diabetes mellitus a nadváha.
   • Léčba ED po LT AFEF Při absenci kontraindikace bude všem pacientům s diagnózou ED navržena léčba PDE-5. Účinnost léčby bude vyhodnocena 30 dní po zahájení léčby jediným urologem, který v současné době sleduje všechny pacienty s ED na oddělení zkoušejícího.
   • Kritéria posuzování

   Primární výstup: porovnat prevalenci ED před a po LT podle IIEF5. Sekundární výsledky: (1) vyhodnotit faktory spojené s ED, včetně neurokognitivního poškození, hormonálního a psychologického profilu; (2) k posouzení dopadu ED na sexuálního partnera; (3) k vyhodnocení účinnosti léčebných (PDE-5) léků po LT.

   • Zapojení každé osoby do výzkumu

   Výběr a klinické hodnocení provedou zkoušející studie (MR, FC). Sestry denního stacionáře budou rutinně provádět biologický rozbor. Neurokognitivní hodnocení provede stejný neuropsycholog (AS). Analýza MRI bude provedena stejným zkušeným neuroradiologem (DG). Sběr dat bude provádět jeden lékařský technický asistent (SC).

5. Metody analýzy výsledků včetně plánu statistické analýzy

Spojité proměnné budou uvedeny jako průměr ± standardní odchylka (SD) nebo mediány (95% CI) a kategorické proměnné budou uvedeny jako čísla (n) a procenta. Studentův t test bude použit pro skupinová srovnání normálně rozdělených dat a Mann-Whitney U test pro srovnání dat bez normálního rozdělení. Testy Mac Nemar a Wilcoxon budou použity pro skupinové srovnání mezi pacienty před a po LT. K určení nezávislých faktorů spojených s přítomností ED po LT budou použity multivariační binární logistické regresní modely. Nejprve byla provedena jednorozměrná analýza a poté byly všechny významné proměnné vloženy do vícerozměrného modelu. Pro všechny statistické analýzy bude použit statistický software NCSS (Kaysville, Utah USA).

5. Plán začleňování začne v září 2019. Konec zařazení: březen 2021. Ukončení studia: březen 2022. 6. Zdůvodnění financování

Jedná se o celkovou žádost o financování. Organizace denního stacionáře již funguje. Proto budou vyšetřovatelé pro tuto studii potřebovat:

1. Neuropsychologické hodnocení (čtvrtletní období na 2 roky 1/2 = 25 000 eur)
2. Zdravotnický technický asistent pro sběr dat (čtvrtletní období na 2 roky 1/2=25 000 eur) 7. Očekávané přínosy Vyšetřovatelé očekávají, že zhodnotí: (1) prevalenci a (2) faktory, které se převážně podílejí na ED u pacientů s cirhózou před a po LT (hormonální poruchy, neurologické postižení a toxicita léků). Za druhé, výzkumníci budou schopni vyhodnotit účinnost PDE-5 u pacientů s cirhózou au příjemců LT. V nastavení LT nejsou k dispozici žádná data. Vyšetřovatelé očekávají, že prevalence ED bude 85 % před LT a 65 % po LT. Pravděpodobnost účinnosti léčby by po LT měla být 60 %. Vyšetřovatelé proto doufají, že zaznamenají prevalenci po léčbě 20 %. Vyšetřovatelé se domnívají, že systematický screening ED po LT a adekvátní léčba by mohly zlepšit kvalitu života po LT.