Сексуальная дисфункция при циррозе (SEDYC)

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ДО И ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ-5.

1. Задачи исследования. Цели исследования: (1) сравнить распространенность эректильной дисфункции (ЭД) в популяции больных циррозом печени до трансплантации печени (ТП) и через год после ТП; (2) описать факторы, связанные с ЭД до и после ТП, с особым акцентом на гормональный профиль, нейрокогнитивные нарушения, мультимодальную магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и тип используемой иммуносупрессивной терапии; (3) оценить влияние ЭД на полового партнера; 4) оценить эффективность лечения препаратами ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) до и после ТП.
2. Научный контекст (международный + любые предварительные результаты участвующих групп) Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как неспособность развить или поддерживать эрекцию во время полового акта (1, 2) и является основной проблемой с точки зрения сексуальной дисфункции среди мужчин. Распространенность ЭД увеличивается с возрастом: от 9,1% у мужчин 40–49 лет до 54,9% у мужчин старше 70 лет (3). Основные факторы риска ЭД следующие: диабет; сердечные заболевания; употребление табака; ожирение; травмы нервов, контролирующих эрекцию; лекарства, такие как антидепрессанты; психологические состояния, такие как стресс, тревога или депрессия; употребление наркотиков или алкоголя (4). Международный индекс эректильной функции (IIEF5) представляет собой простой и хорошо проверенный инструмент для оценки ЭД (5) и считается золотым стандартом диагностики и оценки тяжести симптомов. Связь между заболеваниями печени, особенно циррозом, и ЭД не установлена. Хронические заболевания печени, особенно цирроз, также могут быть связаны с повышенным риском ЭД (6,7). Гормональные нарушения, такие как гиперэстрогенизм, являются хорошо известными последствиями печеночной недостаточности. Данные о распространенности ЭД неоднородны: сообщения варьируют от 63% до 93% (8, 9) у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию печени (ТП). Крупнейшее исследование, опубликованное на сегодняшний день у пациентов с циррозом печени (7), показало, что на ЭД у пациентов с циррозом печени влияют функция печени, портальная гипертензия и известные факторы риска, такие как сахарный диабет и артериальная гипертензия. Совсем недавно второе исследование, проведенное у 102 пациентов с циррозом печени А по Чайлд-Пью, показало, что цирроз сам по себе не является фактором риска ЭД (10). Исследователи недавно провели обсервационное моноцентрическое исследование у пациентов с циррозом печени (рукопись находится на пересмотре). Исследователи подтвердили, что ЭД очень часто встречалась в их популяции (85%). Исследователи также обнаружили, что тяжесть заболевания печени, оцениваемая по шкале MELD или Чайлд-Пью, является независимым фактором, связанным с ЭД. Более того, исследователи обнаружили очень сильную корреляцию между нейрокогнитивными характеристиками, оцениваемыми с помощью психометрического теста на печеночную энцефалопатию (PHES), и ЭД. Наконец, исследователи отметили, что в подгруппе пациентов с компенсированным циррозом ЭД достоверно чаще встречалась у пациентов с МГЭ, чем у пациентов без МГЭ. Недавнее исследование МРТ головного мозга показало, что у пациентов с ЭД наблюдались изменения объема коры и микроструктуры белого вещества, которые показали значительную корреляцию с клиническими симптомами (11). Модификации этих признаков после обработки ФДЭ-5 никогда не описывались. Данные о распространенности ЭД после трансплантации печени (ТП) разнородны и скудны. Два исследования, проведенные в Китае (8, 9), показали небольшое улучшение ЭД после ТП. Однако результаты были получены на небольшой группе пациентов, и авторы настаивали на связи между ЭД после ТП и иммуносупрессивной терапией, что является очевидным искажающим фактором. Недавний метаанализ показал, что при трансплантации почки препараты-ингибиторы фосфодиэстеразы эффективны в ≈60%.
3. Дата и продолжительность реализации Исследователи планируют провести исследование в июле 2019 года. Исследователи планируют обследовать 100 пациентов до и через год после ТП. Поскольку в следственном центре ежегодно проводится 110 ТТ (75% мужского пола), исследование рассчитано на 2,5 года.

4. Протокол

   • Тип исследования

   Это проспективное исследование, которое будет проводиться в больнице Ла Питье-Сальпетриер. Для целей данного исследования пациенты будут госпитализированы в структуру дневного стационара исследовательской бригады, где исследователи в плановом порядке проводят неврологическое и нейропсихологическое обследование пациентов перед ТП, включая нейропсихологическую оценку, биологическое исследование, мультимодальную МРТ. Эта структура полностью автоматизирована и требует медсестер, нейропсихолога, невролога и гепатолога для диагностики неврологических нарушений в гепатологических ситуациях. Родственники пациентов также заполняют анкеты. Все лица, осуществляющие уход, участвующие в обследовании пациента, составляют клиническое заключение в конце дневного стационара и предоставляют пациенту подробную запись.

   • Население

   Всем пациентам мужского пола, направленным в гепатологическое отделение исследовательской группы для оценки ТП, будет предложено принять участие в исследовании. Критерии включения: (1) цирроз печени; (2) мужской пол; (3) несрочное показание к ТП. Критериями исключения являются: (1) клинический HE; (2) слабоумие; (3) языковой барьер; (4) прошлая история хирургии простаты.

   • Оценка перед LT

   Клиническая оценка Клинические осмотры будут проводиться в день зачисления в исследование. Функция печени будет оцениваться с использованием шкалы Чайлд-Пью и шкалы модели терминальной стадии заболевания печени (MELD). Будут зарегистрированы предшествующие осложнения, связанные с портальной гипертензией, включая HE, варикозное кровотечение, гепатоцеллюлярную карциному и асцит. Также будут зарегистрированы сопутствующие заболевания, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, гиперлипидемию, метаболический синдром и ЭД в анамнезе. Будут зарегистрированы все лекарства, особенно бета-адреноблокаторы, диуретики, бензодиазепины. Внимание будет уделено потреблению табака в прошлом и настоящем.

   Анкета IIEF5 Пациентам будет предложено заполнить анкету IIEF5 (5). Вкратце, 5 пунктов оцениваются от 1 до 5 баллов при минимальном балле 5 и максимальном балле 25. ЭД подразделяется на следующие категории: 5-10: тяжелая ЭД; 11-15: легкая ЭД; 16-20: умеренная ДЭ; и 21-25: нет ЭД.

   Q1. Как часто за последний месяц у Вас была эрекция во время полового акта? 0 Нет сексуальной активности 5 Почти всегда или всегда 4 В большинстве случаев (гораздо чаще, чем в половине случаев) 3 Иногда (примерно в половине случаев) 2 Несколько раз (гораздо реже, чем в половине случаев) 1 Почти никогда или никогда

   Q2. За последний месяц, когда у вас возникала эрекция при сексуальной стимуляции, как часто ваши эрекции были достаточно сильными для проникновения? 0 Нет сексуальной активности 5 Почти всегда или всегда 4 В большинстве случаев (гораздо чаще, чем в половине случаев) 3 Иногда (примерно в половине случаев) 2 Несколько раз (гораздо реже, чем в половине случаев) 1 Почти никогда или никогда

   Q3. За последний месяц, когда вы пытались совершить половой акт, как часто вам удавалось проникнуть в партнера? 0 Нет сексуальной активности 5 Почти всегда или всегда 4 В большинстве случаев (гораздо чаще, чем в половине случаев) 3 Иногда (примерно в половине случаев) 2 Несколько раз (гораздо реже, чем в половине случаев) 1 Почти никогда или никогда

   Q4. За последний месяц во время полового акта как часто вам удавалось сохранять эрекцию после того, как вы проникли в своего партнера? 0 Нет сексуальной активности 5 Почти всегда или всегда 4 В большинстве случаев (гораздо чаще, чем в половине случаев) 3 Иногда (примерно в половине случаев) 2 Несколько раз (гораздо реже, чем в половине случаев) 1 Почти никогда или никогда

   Q5. За последний месяц во время полового акта насколько трудно было сохранять эрекцию до завершения полового акта? 0 Нет сексуальной активности 1 Чрезвычайно сложно 2 Очень сложно 3 Сложно 4 Немного сложно 5 Не сложно

   Нейропсихологическая оценка Нейропсихолог оценит наличие MHE. Психометрический тест HE (PHES) будет использоваться для оценки возможных нейропсихологических отклонений. Вкратце, PHES основан на 5 тестах: тесте цифрового символа (DST), тесте соединения номера (NCT), части A и B, тесте последовательных точек (SDT) и тесте трассировки линии (LTT). Результаты будут скорректированы с учетом возраста и уровня образования и проанализированы в соответствии с испанскими стандартами (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE определяли по PHES, равному или меньшему - 4 (13). Приложение Stroop EncephalApp будет оцениваться в группе исследователей. Многоцентровое исследование в США показало, что этот очень простой тест (с использованием смартфона) имеет хорошую чувствительность для диагностики MHE (14). Психофизический статус пациентов будет оцениваться с использованием шкалы самооценки тревоги, шкалы самооценки депрессии, краткой шкалы психиатрической оценки и опросника качества жизни (опросник HRQOL).

   Лабораторный анализ Периферическая кровь будет собираться для обычных анализов крови и определения функции печени.

   Будет проведен гормональный анализ, который будет включать тестостерон, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин и глобулин, связывающий половые гормоны.

   Оценка влияния ЭД на сексуальную жизнь партнера Анкета Index Sexual Life специально разработана для измерения влияния ЭД на сексуальность партнера (15). Всем партнерам будет предложено заполнить его в день осмотра пациента.

   Мультимодальная МРТ головного мозга. Протокол сбора данных будет включать анатомические последовательности (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), диффузионно-тензорную визуализацию (для оценки повреждения белого вещества) и МР-спектроскопию (для оценки MHE).

   • Ведение ЭД перед ТП

   При отсутствии противопоказаний всем пациентам с диагнозом ЭД будет предложено лечение ФДЭ-5. ФДЭ-5 обычно используются для лечения ЭД; поэтому нет никаких дополнительных оплат за лечение пациента. Эффективность лечения будет оцениваться через 30 дней после начала лечения одним урологом, который в настоящее время наблюдает всех пациентов с ЭД в исследовательском отделении. Также будут регистрироваться данные о безопасности, включая гипотензию. Исследователи решили не использовать варденафил, поскольку недавнее исследование показало, что это лекарство не влияет на портальное давление; среди доступных PDE-5 исследователи будут использовать тадалафил.

   • Оценка после ТП Та же клиническая, нейрокогнитивная, биологическая оценка и МРТ-оценка будут зарегистрированы через год после ТП. Поскольку некоторые пациенты будут получать тадалафил до ТП, исследователи сначала спросят пациентов о реальном потреблении тадалафила после ТП. Затем исследователи будут оценивать ЭД после отмены тадалафила с помощью опросника IIEF5. Следователи также детализируют следующие пункты: продолжительность госпитализации после ТП; дата и количество срочных повторных госпитализаций после ТП; тип иммуносупрессивного препарата. Исследователи также будут оценивать возникновение сопутствующих заболеваний de novo после ТП, таких как гипертония, сахарный диабет и избыточный вес.
   • Лечение ЭД после ТП AFEF При отсутствии противопоказаний всем пациентам с диагнозом ЭД будет предложено лечение ФДЭ-5. Эффективность лечения будет оцениваться через 30 дней после начала лечения одним урологом, который в настоящее время наблюдает всех пациентов с ЭД в исследовательском отделении.
   • Критерии оценки

   Первичный результат: сравнить распространенность ЭД до и после ТП согласно IIEF5. Вторичные результаты: (1) оценить факторы, связанные с ЭД, включая нейрокогнитивные нарушения, гормональный и психологический профиль; (2) оценить влияние ЭД на полового партнера; 3) оценить эффективность лечебных (ФДЭ-5) препаратов после ТП.

   • Участие каждого человека в исследованиях

   Отбор и клиническая оценка будут проводиться исследователями исследования (MR, FC). Медсестры дневного стационара будут проводить биологический анализ в плановом порядке. Нейрокогнитивную оценку будет проводить тот же нейропсихолог (AS). Анализ МРТ будет выполнять тот же опытный нейрорадиолог (DG). Сбор данных будет осуществляться одним фельдшером (SC).

5. Методы анализа результатов, включая план статистического анализа

Непрерывные переменные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD) или медианы (95% ДИ), а категориальные переменные будут представлены как числа (n) и проценты. Критерий Стьюдента будет использоваться для группового сравнения данных с нормальным распределением, а критерий Манна-Уитни для сравнения данных без нормального распределения. Тесты Mac Nemar и Wilcoxon будут использоваться для группового сравнения пациентов до и после ТП. Многомерные модели бинарной логистической регрессии будут использоваться для определения независимых факторов, связанных с наличием ЭД после ТП. Сначала был проведен однофакторный анализ, а затем все значимые переменные были введены в многомерную модель. Статистическое программное обеспечение NCSS (Кейсвилл, Юта, США) будет использоваться для всех статистических анализов.

5. Включение в расписание начнется в сентябре 2019 года. Конец включения: март 2021 г. Завершение исследования: март 2022 г. 6. Обоснование финансирования

Это общий запрос на финансирование. Организация дневного стационара уже создана. Таким образом, исследователям для этого исследования потребуются:

1. Нейропсихологическая оценка (четверть времени в течение 2 лет 1/2 = 25 000 евро)
2. Медицинский технический ассистент для сбора данных (четверть времени за 2 года 1/2=25.000 евро) 7. Ожидаемые преимущества Исследователи рассчитывают оценить: (1) распространенность и (2) факторы, в основном связанные с ЭД у пациентов с циррозом печени до и после ТП (гормональные нарушения, неврологические нарушения и лекарственная токсичность). Во-вторых, исследователи смогут оценить эффективность ФДЭ-5 у пациентов с циррозом печени и у реципиентов ТП. Нет данных в настройках LT. Исследователи ожидают, что распространенность ЭД составит 85% до ТП и 65% после ТП. Вероятность эффективности лечения после ТП должна составлять 60%. Поэтому исследователи надеются наблюдать распространенность после лечения на уровне 20%. Исследователи считают, что систематический скрининг ЭД после ТП и адекватное лечение могут улучшить качество жизни после ТП.