Seksuel dysfunktion i skrumpelever (SEDYC)

FOREKOMST AF EREKTILE DYSFUNKTIONER HOS PATIENTER MED CIRRHOSE FØR OG EFTER LEVERTransplantation. EFFEKTIVITET AF PHOSPHODIESTERASE-5 INHIBITORER.

1. Forskningsmål Formålet med efterforskernes undersøgelse er: (1) at sammenligne forekomsten af ​​erektil dysfunktion (ED) i en population af patienter med cirrhose før levertransplantation (LT) og et år efter LT; (2) at beskrive faktorer forbundet med ED før og efter LT, med et særligt fokus på hormonprofil, neurokognitiv svækkelse, multimodal hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og på den anvendte type immunsuppressiv terapi; (3) at vurdere virkningen af ​​ED på seksuel partner; (4) for at evaluere effektiviteten af ​​behandlingen med phosphodiesterase-5-hæmmere (PDE-5) lægemidler før og efter LT.
2. Videnskabelig kontekst (international + eventuelle foreløbige resultater fra de involverede hold) Erektil dysfunktion (ED) er defineret som manglende evne til at udvikle eller opretholde en erektion under samleje (1, 2) og er den største bekymring med hensyn til seksuel dysfunktion blandt mænd. Forekomsten af ​​ED stiger med alderen, varierende fra 9,1 % hos mænd 40-49 år til 54,9 % hos mænd >70 år (3). De vigtigste risikofaktorer for ED er som følger: diabetes; hjertesygdomme; brug af tobak; fedme; skader på nerverne, der styrer erektion; medicin såsom antidepressiva; psykologiske tilstande såsom stress, angst eller depression; og stof- eller alkoholbrug (4). International Index of Erectile Function (IIEF5) er et enkelt og velvalideret værktøj til evaluering af ED (5) og betragtes som guldstandarden for diagnosticering og evaluering af symptomsværhedsgrad. Forbindelsen mellem leversygdomme, især skrumpelever, og ED er ikke blevet veletableret. Kronisk leversygdom, især cirrhose, kan også være forbundet med en øget risiko for ED (6,7). Hormonelle abnormiteter, såsom hyperøstrogenisme, er velkendte konsekvenser af leversvigt. Data vedrørende prævalensen af ​​ED er inhomogene, med rapporter, der varierer fra 63 % til 93 % (8, 9) hos patienter, der er kandidater til levertransplantation (LT). Den hidtil største undersøgelse offentliggjort hos patienter med cirrhose (7) viste, at ED hos cirrosepatienter påvirkes af leverfunktion, portalhypertension og kendte risikofaktorer, såsom diabetes mellitus og arteriel hypertension. For nylig antydede en anden undersøgelse udført i 102 patienter med Child-Pugh A cirrhose, at cirrose ikke var en risikofaktor for ED i sig selv (10). Forskere gennemførte for nylig en observationel monocentrisk undersøgelse i patienter med cirrhose (manuskript under revision). Efterforskere bekræftede, at ED var meget hyppigt forekommende i deres befolkning (85%). Efterforskere fandt også, at sværhedsgraden af ​​leversygdom, vurderet ved MELD eller Child-Pugh score, var en uafhængig faktor forbundet med ED. Desuden fandt efterforskere en meget stærk sammenhæng mellem neurokognitiv ydeevne, evalueret ved den psykometriske hepatiske encefalopati-testscore (PHES) og ED. Sidst observerede efterforskere, at i undergruppen af ​​patienter med kompenseret cirrose var ED signifikant hyppigere hos patienter med MHE end hos patienter uden MHE. En nylig hjerne-MR-undersøgelse har antydet, at kortikalt volumen og mikrostrukturelle ændringer af hvidt stof blev observeret hos patienter med ED og viste signifikante korrelationer med kliniske symptomer (11). Ændringerne af disse funktioner efter behandling med PDE-5 er aldrig blevet beskrevet. Data vedrørende forekomsten af ​​ED efter levertransplantation (LT) er heterogene og sparsomme. To undersøgelser udført i Kina (8, 9) har vist små forbedringer i ED efter LT. Resultaterne blev imidlertid opnået fra en lille kohorte af patienter, og forfatterne insisterede på en sammenhæng mellem post-LT ED og immunsuppressiv terapi, hvilket er en åbenlys forvirrende faktor. Ved nyretransplantation har en nylig meta-analyse antydet, at phosphodiesterasehæmmere er effektive i ≈60 %.
3. Implementeringsdato og varighed Efterforskere planlægger at implementere undersøgelsen i juli 2019. Efterforskerne sigter mod at evaluere 100 patienter før og et år efter LT. Da 110 LT udføres hvert år i investigator's center (75% mandligt køn), kommer undersøgelsen til at vare 2 og et halvt år.

4. Protokol

   • Undersøgelsestype

   Dette er en prospektiv undersøgelse, der vil blive udført på La Pitié-Salpêtrière Hospital. Til formålet med denne undersøgelse vil patienter blive indlagt i investigatorteamets daghospitalstruktur, hvor investigatorer rutinemæssigt udfører neurologisk og neuropsykologisk oparbejdning af patienter før LT, herunder neuropsykologisk vurdering, biologisk prøvetagning, multimodal MR. Denne struktur er fuldstændig automatiseret og kræver sygeplejersker, en neuropsykolog, neurologer og hepatologer for at diagnosticere neurologiske lidelser i hepatologiske situationer. Patienternes pårørende udfylder også spørgeskemaer. Alle plejepersonale, der er involveret i patientens evaluering, bygger en klinisk konklusion ved slutningen af ​​daghospitalet og giver en detaljeret journal til patienten.

   • Befolkning

   Alle mandlige patienter, der henvises til investigatorteamets hepatologiske enhed for en evaluering for LT, vil blive foreslået at deltage i undersøgelsen. Inklusionskriterier er: (1) cirrhose; (2) mandligt køn; (3) ikke-haste indikation for LT. Eksklusionskriterier er: (1) klinisk HE; (2) demens; (3) sprogbarriere; (4) tidligere historie med prostatakirurgi.

   • Evaluering før LT

   Klinisk evaluering Kliniske undersøgelser vil blive udført på studieoptagelsesdagen. Leverfunktionen vil blive vurderet ved hjælp af Child-Pugh-scoren og Model for End-stage Liver Disease (MELD)-score. Tidligere portal hypertension-relaterede komplikationer vil blive registreret, herunder HE, variceal blødning, hepatocellulært karcinom og ascites. Samtidige sygdomme vil også blive registreret, herunder hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidæmi, metabolisk syndrom og tidligere ED. Al medicin vil blive registreret, især betablokkere, diuretika, benzodiazepiner. Der vil blive lagt vægt på tidligere og nuværende tobaksbrug.

   IIEF5-spørgeskema Patienterne vil blive inviteret til at udfylde IIEF5-spørgeskemaet (5). Kort fortalt gives 5 elementer fra 1 til 5 point for en minimumscore på 5 og en maksimal score på 25. ED er klassificeret i følgende kategorier: 5-10: svær ED; 11-15: mild ED; 16-20: moderat DE; og 21-25: ingen ED.

   Q1. I løbet af den sidste måned, hvor ofte var du i stand til at få erektion under seksuel aktivitet? 0 Ingen seksuel aktivitet 5 Næsten altid eller altid 4 De fleste gange (meget mere end halvdelen af ​​tiden) 3 Nogle gange (ca. halvdelen af ​​tiden) 2 Nogle få gange (meget mindre end halvdelen af ​​tiden) 1 Næsten aldrig eller aldrig

   Q2. I løbet af den sidste måned, hvor du havde erektioner med seksuel stimulation, hvor ofte var dine erektioner hårde nok til at trænge ind? 0 Ingen seksuel aktivitet 5 Næsten altid eller altid 4 De fleste gange (meget mere end halvdelen af ​​tiden) 3 Nogle gange (ca. halvdelen af ​​tiden) 2 Nogle få gange (meget mindre end halvdelen af ​​tiden) 1 Næsten aldrig eller aldrig

   Q3. I løbet af den sidste måned, da du forsøgte samleje, hvor ofte var du i stand til at trænge ind i din partner? 0 Ingen seksuel aktivitet 5 Næsten altid eller altid 4 De fleste gange (meget mere end halvdelen af ​​tiden) 3 Nogle gange (ca. halvdelen af ​​tiden) 2 Nogle få gange (meget mindre end halvdelen af ​​tiden) 1 Næsten aldrig eller aldrig

   Q4. I løbet af den sidste måned, under samleje, hvor ofte var du i stand til at bevare din erektion, efter at du havde penetreret din partner? 0 Ingen seksuel aktivitet 5 Næsten altid eller altid 4 De fleste gange (meget mere end halvdelen af ​​tiden) 3 Nogle gange (ca. halvdelen af ​​tiden) 2 Nogle få gange (meget mindre end halvdelen af ​​tiden) 1 Næsten aldrig eller aldrig

   Q5. I løbet af den sidste måned, under samleje, hvor svært var det at bevare din erektion til afsluttet samleje? 0 Ingen seksuel aktivitet 1 Ekstremt svært 2 Meget svært 3 Svært 4 Lidt svært 5 Ikke svært

   Neuropsykologisk evaluering Neuropsykologen vil vurdere tilstedeværelsen af ​​MHE. Den psykometriske HE-testscore (PHES) vil blive brugt til at evaluere mulige neuropsykologiske abnormiteter. Kort fortalt er PHES baseret på 5 tests: ciffersymboltesten (DST), nummerforbindelsestesten (NCT) del A og B, seriel priktesten (SDT) og linjesporingstesten (LTT). Resultaterne vil blive korrigeret for alder og uddannelsesniveau og blev analyseret i henhold til spanske standarder (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE blev defineret ved en PHES lig med eller mindre end -4 (13). Stroop EncephalApp vil blive evalueret i efterforskerens befolkning. Denne meget simple test (ved hjælp af smartphone) har vist sig at have en god følsomhed for diagnosen MHE i et multicenter amerikansk studie (14). Patienternes psykofysiske status vil blive vurderet ved hjælp af Self-Rating Anxiety Scale, Self-Rating Depression Scale, Brief Psychiatric Rating Scale og et livskvalitetsspørgeskema (HRQOL spørgeskema).

   Laboratorieanalyse Perifert blod vil blive indsamlet til rutinemæssige blodprøver og bestemmelse af leverfunktion.

   Hormonanalyse vil blive udført og vil omfatte testosteron, follikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), prolaktin og kønshormonbindende globulin.

   Vurdering af ED på partners seksuelle liv Spørgeskemaet Index Sexual Life er specifikt designet til at måle virkningen af ​​ED på kvindelig partners seksualitet (15). Alle partnere vil blive foreslået at udfylde den på dagen for patientens evaluering.

   Multimodal hjerne-MR Optagelsesprotokollen vil omfatte anatomiske sekvenser (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), diffusionstensorbilleddannelse (for at vurdere skade på hvidt stof) og MR-spektroskopi (for at evaluere MHE).

   • Ledelse af ED før LT

   I mangel af kontraindikation vil en behandling med PDE-5 blive foreslået til alle patienter diagnosticeret med ED. PDE-5 bruges rutinemæssigt til behandling af ED; derfor er der ingen ekstra gebyrer for patientens behandling. Effektiviteten af ​​behandlingen vil blive evalueret 30 dage efter introduktionen af ​​behandlingen af ​​en enkelt urolog, som i øjeblikket ser alle patienter med ED i investigator's unit. Data om sikkerhed, herunder hypotension, vil også blive registreret. Efterforskere valgte ikke at bruge vardenafil, da en nylig undersøgelse antydede, at denne medicin ikke havde nogen effekt på portaltrykket; blandt de tilgængelige PDE's-5 vil efterforskere bruge tadalafil.

   • Evaluering efter LT Den samme kliniske, neurokognitive, biologiske og MR-evaluering vil blive registreret et år efter LT. Da nogle patienter vil blive behandlet med tadalafil før LT, vil efterforskerne først spørge patienterne om det reelle forbrug af tadalafil efter LT. Derefter vil efterforskere evaluere ED efter tadalafil-tilbagetrækning takket være IIEF5-spørgeskemaet. Efterforskerne vil også detaljere følgende punkter: længden af ​​hospitalsindlæggelse efter LT; dato og antal akutte genindlæggelser efter LT; type immunsuppressiv medicin. Efterforskere vil også evaluere forekomsten af ​​de novo komorbiditeter efter LT, såsom hypertension, diabetes mellitus og overvægt.
   • Håndtering af ED efter LT AFEF I mangel af kontraindikation vil en behandling med PDE-5 blive foreslået til alle patienter diagnosticeret med ED. Effektiviteten af ​​behandlingen vil blive evalueret 30 dage efter indledningen af ​​behandlingen af ​​en enkelt urolog, som i øjeblikket ser alle patienter med ED på Investigators afdeling.
   • Bedømmelseskriterier

   Primært resultat: at sammenligne prævalensen af ​​ED før og efter LT i henhold til IIEF5. Sekundære resultater: (1) at evaluere faktorer forbundet med ED, herunder neurokognitiv svækkelse, hormonel og psykologisk profil; (2) at vurdere virkningen af ​​ED på seksuel partner; (3) for at evaluere effektiviteten af ​​behandlingslægemidlerne (PDE-5) efter LT.

   • Hver persons involvering i forskning

   Udvælgelse og klinisk evaluering vil blive udført af undersøgelsens efterforskere (MR, FC). Sygeplejerskerne på daghospitalet udfører rutinemæssigt biologiske analyser. Neurokognitiv evaluering vil blive udført af samme neuropsykolog (AS). MR-analyse vil blive udført af den samme erfarne neuroradiolog (DG). Dataindsamlingen vil blive udført af én medicinsk teknisk assistent (SC).

5. Metoder til analyse af resultater, herunder statistisk analyseplan

Kontinuerlige variable vil blive rapporteret som middel ± standardafvigelse (SD) eller medianer (95 % CI), og kategoriske variable vil blive rapporteret som tal (n) og procenter. En Students t-test vil blive brugt til gruppesammenligninger af normalfordelte data, og Mann-Whitney U-testen til at sammenligne data uden normalfordeling. Mac Nemar og Wilcoxon test vil blive brugt til gruppesammenligninger mellem patienter før og efter LT. Multivariate binære logistiske regressionsmodeller vil blive brugt til at bestemme de uafhængige faktorer forbundet med tilstedeværelsen af ​​ED efter LT. Univariat analyse blev først udført, og derefter blev alle signifikante variable indtastet i en multivariat model. NCSS statistisk software (Kaysville, Utah USA) vil blive brugt til alle statistiske analyser.

5. Planinkluderinger begynder i september 2019. Slut med optagelse: marts 2021. Studieafslutning: marts 2022. 6. Finansieringsbegrundelse

Dette er en samlet finansieringsanmodning. Daghospitalorganisationen er allerede på plads. Derfor har efterforskere brug for denne undersøgelse:

1. En neuropsykologisk evaluering (kvartalstid i 2 år 1/2= 25.000 euro)
2. En medicinsk teknisk assistent til dataindsamling (kvartalstid i 2 år 1/2=25.000 euro) 7. Forventede fordele Efterforskerne forventer at vurdere: (1) prævalensen og (2) de faktorer, der primært er involveret i ED hos cirrosepatienter før og efter LT (hormonforstyrrelser, neurologisk involvering og lægemiddeltoksicitet). For det andet vil efterforskere være i stand til at evaluere effektiviteten af ​​PDE-5 hos patienter med cirrose og hos LT-recipienter. Ingen data er tilgængelige i indstillingen af ​​LT. Forskere forventer, at prævalensen af ​​ED vil være 85 % før LT og 65 % efter LT. Sandsynligheden for behandlingseffektivitet bør være 60 % efter LT. Derfor håber efterforskerne at observere en prævalens efter behandling på 20 %. Efterforskere mener, at en systematisk screening af ED efter LT og en passende behandling kan forbedre livskvaliteten efter LT.