Disfunción sexual en la cirrosis (SEDYC)

PREVALENCIA DE DISFUNCIÓN ERÉCTIL EN PACIENTES CON CIRROSIS ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE HÍGADO. EFICACIA DE LOS INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA-5.

1. Objetivos de la investigación Los objetivos del estudio de los investigadores son: (1) comparar la prevalencia de la disfunción eréctil (DE) en una población de pacientes con cirrosis antes del trasplante hepático (TH) y un año después del TH; (2) describir los factores asociados con la DE antes y después del TH, con especial énfasis en el perfil hormonal, el deterioro neurocognitivo, la resonancia magnética (RM) cerebral multimodal y el tipo de terapia inmunosupresora utilizada; (3) evaluar el impacto de la DE en la pareja sexual; (4) evaluar la eficacia del tratamiento con fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) antes y después del TH.
2. Contexto científico (internacional + cualquier resultado preliminar de los equipos involucrados) La disfunción eréctil (DE) se define como la incapacidad de desarrollar o mantener una erección durante las relaciones sexuales (1, 2) y es la principal preocupación en términos de disfunción sexual entre los hombres. La prevalencia de DE aumenta con la edad, oscilando entre el 9,1 % en hombres de 40 a 49 años y el 54,9 % en hombres >70 años (3). Los principales factores de riesgo para la disfunción eréctil son los siguientes: diabetes; enfermedades del corazón; el consumo de tabaco; obesidad; lesiones a los nervios que controlan la erección; medicamentos como antidepresivos; condiciones psicológicas como estrés, ansiedad o depresión; y consumo de drogas o alcohol (4). El Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF5) es una herramienta simple y bien validada para la evaluación de la disfunción eréctil (5) y se considera el estándar de oro para el diagnóstico y la evaluación de la gravedad de los síntomas. El vínculo entre las enfermedades hepáticas, especialmente la cirrosis, y la disfunción eréctil no ha sido bien establecido. La enfermedad hepática crónica, especialmente la cirrosis, también puede estar asociada con un mayor riesgo de disfunción eréctil (6,7). Las anomalías hormonales, como el hiperestrogenismo, son consecuencias bien conocidas de la insuficiencia hepática. Los datos sobre la prevalencia de DE no son homogéneos, con informes que varían del 63% al 93% (8, 9) en pacientes candidatos a trasplante hepático (TH). El estudio más grande publicado hasta la fecha en pacientes con cirrosis (7) mostró que la DE en pacientes cirróticos se ve afectada por la función hepática, la hipertensión portal y los factores de riesgo conocidos, como la diabetes mellitus y la hipertensión arterial. Más recientemente, un segundo estudio realizado en 102 pacientes con cirrosis Child-Pugh A sugirió que la cirrosis no era un factor de riesgo para la disfunción eréctil per se (10). Los investigadores realizaron recientemente un estudio observacional monocéntrico en pacientes con cirrosis (manuscrito en revisión). Los investigadores confirmaron que la DE era muy frecuente en su población (85%). Los investigadores también encontraron que la gravedad de la enfermedad hepática, evaluada por la puntuación MELD o Child-Pugh, era un factor independiente asociado con la disfunción eréctil. Además, los investigadores encontraron una correlación muy fuerte entre el rendimiento neurocognitivo, evaluado por la puntuación de la prueba psicométrica de encefalopatía hepática (PHES), y la disfunción eréctil. Por último, los investigadores observaron que en el subgrupo de pacientes con cirrosis compensada, la DE era significativamente más frecuente en pacientes con MHE que en pacientes sin MHE. Un estudio reciente de resonancia magnética del cerebro ha sugerido que se observaron cambios microestructurales en el volumen cortical y la sustancia blanca en pacientes con disfunción eréctil y mostraron correlaciones significativas con los síntomas clínicos (11). Nunca se han descrito las modificaciones de esas características después del tratamiento con PDE-5. Los datos sobre la prevalencia de DE tras el trasplante hepático (TH) son heterogéneos y escasos. Dos estudios realizados en China (8, 9) han mostrado ligeras mejoras en la DE después del TH. Sin embargo, los resultados se obtuvieron de una pequeña cohorte de pacientes, y los autores insistieron en una asociación entre la DE post-TH y la terapia inmunosupresora, que es un factor de confusión obvio. En el trasplante de riñón, un metaanálisis reciente ha sugerido que los fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa son eficaces en ≈60%.
3. Fecha y duración de la implementación Los investigadores planean implementar el estudio en julio de 2019. Los investigadores pretenden evaluar a 100 pacientes antes y un año después del TH. Como cada año se realizan 110 LT en el centro del investigador (75% sexo masculino), el estudio va a durar 2 años y medio.

4. Protocolo

   • Tipo de estudio

   Se trata de un estudio prospectivo que se realizará en el Hospital La Pitié-Salpêtrière. A los efectos de este estudio, los pacientes serán admitidos en la estructura del hospital de día del equipo de investigadores, donde los investigadores realizan rutinariamente estudios neurológicos y neuropsicológicos de los pacientes antes del TP, incluida la evaluación neuropsicológica, la toma de muestras biológicas y la resonancia magnética multimodal. Esta estructura está completamente automatizada y requiere enfermeras, un neuropsicólogo, neurólogos y hepatólogos para diagnosticar trastornos neurológicos en situaciones hepatológicas. Los familiares de los pacientes también llenan cuestionarios. Todos los cuidadores involucrados en la evaluación del paciente construyen una conclusión clínica al final del hospital de día y entregan un registro detallado al paciente.

   • Población

   Todos los pacientes varones derivados a la Unidad de Hepatología del equipo investigador para una evaluación de TH serán propuestos para participar en el estudio. Los criterios de inclusión son: (1) cirrosis; (2) género masculino; (3) indicación no urgente para LT. Los criterios de exclusión son: (1) EH clínica; (2) demencia; (3) barrera del idioma; (4) antecedentes de cirugía prostática.

   • Evaluación antes de LT

   Evaluación clínica Los exámenes clínicos se realizarán el día de la inscripción al estudio. La función hepática se evaluará utilizando la puntuación de Child-Pugh y la puntuación del Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal (MELD). Se registrarán las complicaciones previas relacionadas con la hipertensión portal, que incluyen EH, hemorragia por várices, carcinoma hepatocelular y ascitis. También se registrarán las enfermedades concomitantes, incluida la hipertensión, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, el síndrome metabólico y los antecedentes de disfunción eréctil. Se registrarán todos los medicamentos, especialmente los betabloqueantes, diuréticos, benzodiazepinas. Se prestará atención al consumo de tabaco pasado y presente.

   Cuestionario IIEF5 Se invitará a los pacientes a completar el cuestionario IIEF5 (5). En resumen, 5 elementos se puntúan de 1 a 5 puntos para una puntuación mínima de 5 y una puntuación máxima de 25. La DE se clasifica en las siguientes categorías: 5-10: DE grave; 11-15: DE leve; 16-20: ED moderada; y 21-25: sin DE.

   Q1. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia pudo tener una erección durante la actividad sexual? 0 Sin actividad sexual 5 Casi siempre o siempre 4 La mayoría de las veces (mucho más de la mitad de las veces) 3 A veces (aproximadamente la mitad de las veces) 2 Pocas veces (mucho menos de la mitad de las veces) 1 Casi nunca o nunca

   Q2. Durante el último mes, cuando tuvo erecciones con estimulación sexual, ¿con qué frecuencia sus erecciones fueron lo suficientemente duras para la penetración? 0 Sin actividad sexual 5 Casi siempre o siempre 4 La mayoría de las veces (mucho más de la mitad de las veces) 3 A veces (aproximadamente la mitad de las veces) 2 Pocas veces (mucho menos de la mitad de las veces) 1 Casi nunca o nunca

   Q3. Durante el último mes, cuando intentó tener relaciones sexuales, ¿con qué frecuencia pudo penetrar a su pareja? 0 Sin actividad sexual 5 Casi siempre o siempre 4 La mayoría de las veces (mucho más de la mitad de las veces) 3 A veces (aproximadamente la mitad de las veces) 2 Pocas veces (mucho menos de la mitad de las veces) 1 Casi nunca o nunca

   Q4. Durante el último mes, durante las relaciones sexuales, ¿con qué frecuencia pudo mantener la erección después de haber penetrado a su pareja? 0 Sin actividad sexual 5 Casi siempre o siempre 4 La mayoría de las veces (mucho más de la mitad de las veces) 3 A veces (aproximadamente la mitad de las veces) 2 Pocas veces (mucho menos de la mitad de las veces) 1 Casi nunca o nunca

   P5. Durante el último mes, durante las relaciones sexuales, ¿qué tan difícil fue mantener su erección hasta completar las relaciones sexuales? 0 Sin actividad sexual 1 Extremadamente difícil 2 Muy difícil 3 Difícil 4 Ligeramente difícil 5 Nada difícil

   Evaluación neuropsicológica El neuropsicólogo evaluará la presencia de MHE. Se utilizará la puntuación de la prueba psicométrica HE (PHES) para evaluar posibles anomalías neuropsicológicas. Brevemente, el PHES se basa en 5 pruebas: la prueba de símbolos de dígitos (DST), la prueba de conexión de números (NCT) partes A y B, la prueba de puntos en serie (SDT) y la prueba de trazado de líneas (LTT). Los resultados serán corregidos por edad y nivel educativo y fueron analizados según los estándares españoles (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). MHE se definió por un PHES igual o inferior a - 4 (13). La Stroop EncephalApp se evaluará en la población de investigadores. Se ha demostrado que esta prueba muy simple (usando un teléfono inteligente) tiene una buena sensibilidad para el diagnóstico de MHE en un estudio multicéntrico de EE. UU. (14). Los estados psicofísicos de los pacientes se evaluarán utilizando la Escala de Ansiedad de Autoevaluación, la Escala de Depresión de Autoevaluación, la Escala de Evaluación Psiquiátrica Breve y un cuestionario de calidad de vida (cuestionario HRQOL).

   Análisis de laboratorio Se recolectará sangre periférica para análisis de sangre de rutina y determinación de la función hepática.

   Se realizará un análisis hormonal que incluirá testosterona, hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), prolactina y globulina fijadora de hormonas sexuales.

   Evaluación de la DE en la vida sexual de la pareja El cuestionario Index Sexual Life está específicamente diseñado para medir el impacto de la DE en la sexualidad de la pareja femenina (15). Se propondrá a todos los socios llenarlo el día de la evaluación del paciente.

   RM cerebral multimodal El protocolo de adquisición incluirá secuencias anatómicas (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), imágenes de tensor de difusión (para evaluar la lesión de la sustancia blanca) y espectroscopia de RM (para evaluar MHE).

   • Manejo de la DE antes del TH

   En ausencia de contraindicación, se propondrá un tratamiento con PDE-5 a todos los pacientes diagnosticados de DE. Las PDE-5 se utilizan habitualmente para el tratamiento de la disfunción eréctil; por lo tanto, no hay cargos adicionales por el tratamiento del paciente. La eficacia del tratamiento será evaluada 30 días después de la introducción del tratamiento por un solo urólogo que actualmente atiende a todos los pacientes con DE en la unidad del investigador. También se registrarán los datos de seguridad, incluida la hipotensión. Los investigadores optaron por no usar vardenafil, ya que un estudio reciente sugirió que este medicamento no tenía efecto sobre la presión portal; entre las PDE-5 disponibles, los investigadores utilizarán tadalafilo.

   • Evaluación tras el TH Al año del TH se registrará la misma evaluación clínica, neurocognitiva, biológica y de RM. Dado que algunos pacientes serán tratados con tadalafilo antes del TH, los investigadores primero preguntarán a los pacientes el consumo real de tadalafilo después del TH. Luego, los investigadores evaluarán la disfunción eréctil después de la suspensión del tadalafilo gracias al cuestionario IIEF5. Los investigadores también detallarán los siguientes elementos: duración de la hospitalización después del TP; fecha y número de reingresos urgentes tras TP; tipo de medicamento inmunosupresor. Los investigadores también evaluarán la aparición de comorbilidades de novo después del TH, como hipertensión, diabetes mellitus y sobrepeso.
   • Manejo de la DE tras TP AFEF En ausencia de contraindicación, se propondrá un tratamiento con PDE-5 a todos los pacientes diagnosticados de DE. La eficacia del tratamiento será evaluada 30 días después de la introducción del tratamiento por un solo urólogo que actualmente atiende a todos los pacientes con disfunción eréctil en la unidad del investigador.
   • criterios de juicio

   Resultado primario: comparar la prevalencia de DE antes y después del TH según IIEF5. Resultados secundarios: (1) evaluar los factores asociados con la disfunción eréctil, incluido el deterioro neurocognitivo, el perfil hormonal y psicológico; (2) evaluar el impacto de la DE en la pareja sexual; (3) evaluar la eficacia de los fármacos de tratamiento (PDE-5) tras el TH.

   • La participación de cada persona en la investigación

   La selección y la evaluación clínica serán realizadas por los investigadores del estudio (MR, FC). Las enfermeras del hospital de día realizarán analíticas biológicas de forma rutinaria. La evaluación neurocognitiva será realizada por el mismo neuropsicólogo (AS). El mismo neurorradiólogo experimentado (DG) realizará el análisis de resonancia magnética. La recolección de datos será realizada por un asistente técnico médico (CS).

5. Métodos de análisis de resultados, incluido el plan de análisis estadístico.

Las variables continuas se informarán como medias ± desviación estándar (DE) o medianas (IC del 95 %) y las variables categóricas se informarán como números (n) y porcentajes. Se usará una prueba t de Student para comparaciones de grupos de datos distribuidos normalmente, y la prueba U de Mann-Whitney para comparar datos sin una distribución normal. Se utilizarán las pruebas de Mac Nemar y Wilcoxon para las comparaciones de grupos entre pacientes antes y después del TH. Se utilizarán modelos de regresión logística binaria multivariante para determinar los factores independientes asociados a la presencia de DE tras el TP. Primero se realizó un análisis univariante y luego todas las variables significativas se ingresaron en un modelo multivariante. Se utilizará el software estadístico NCSS (Kaysville, Utah, EE. UU.) para todos los análisis estadísticos.

5. Las inclusiones de horarios comenzarán en septiembre de 2019. Fin de inclusión: marzo de 2021. Finalización del estudio: marzo de 2022. 6. Justificación de la financiación

Esta es una solicitud de financiación total. La organización del hospital de día ya está en marcha. Por lo tanto, los investigadores necesitarán para este estudio:

1. Una evaluación neuropsicológica (cuarto tiempo durante 2 años 1/2= 25.000 euros)
2. Un asistente técnico médico para la recolección de datos (cuarto de tiempo durante 2 años 1/2 = 25.000 euros) 7. Beneficios esperados Los investigadores esperan evaluar: (1) la prevalencia y (2) los factores principalmente implicados en la DE en pacientes cirróticos antes y después del TH (alteración hormonal, afectación neurológica y toxicidad por fármacos). En segundo lugar, los investigadores podrán evaluar la eficacia de la PDE-5 en pacientes con cirrosis y en receptores de TH. No hay datos disponibles en el entorno de LT. Los investigadores esperan que la prevalencia de DE sea del 85 % antes del TP y del 65 % después del TP. La probabilidad de eficacia del tratamiento debe ser del 60% después del TH. Por lo tanto, los investigadores esperan observar una prevalencia después del tratamiento del 20%. Los investigadores sí creen que un cribado sistemático de la DE tras el TP y un manejo adecuado podrían mejorar la calidad de vida tras el TP.