肝硬化性功能障碍 (SEDYC)

肝硬化患者肝移植前后勃起功能障碍的患病率。 磷酸二酯酶 5 抑制剂的有效性。

1. 研究目标 研究人员研究的目的是：(1) 比较肝移植 (LT) 前和 LT 后一年的肝硬化患者人群中勃起功能障碍 (ED) 的患病率； (2) 描述 LT 前后与 ED 相关的因素，特别关注激素概况、神经认知障碍、多模态脑磁共振成像 (MRI) 和所用免疫抑制治疗的类型； (3) 评估ED对性伴侣的影响； (4)评价LT前后磷酸二酯酶5抑制剂(PDE-5)药物治疗的疗效。
2. 科学背景（国际 + 相关团队的任何初步结果） 勃起功能障碍 (ED) 被定义为在性交过程中无法勃起或维持勃起 (1, 2)，并且是男性性功能障碍方面的主要问题。 ED 的患病率随着年龄的增长而增加，从 40-49 岁男性的 9.1% 到 >70 岁男性的 54.9% (3)。 ED 的主要危险因素如下：糖尿病；心脏病;烟草使用；肥胖;控制勃起的神经受伤；抗抑郁药等药物；压力、焦虑或抑郁等心理状况；吸毒或酗酒 (4)。 国际勃起功能指数 (IIEF5) 是一种简单且经过充分验证的 ED 评估工具 (5)，被认为是诊断和评估症状严重程度的金标准。 肝脏疾病，尤其是肝硬化与 ED 之间的联系尚未确定。 慢性肝病，尤其是肝硬化，也可能与 ED 风险增加有关 (6,7)。 荷尔蒙异常，例如雌激素过多，是众所周知的肝衰竭后果。 关于 ED 患病率的数据不均匀，在适合肝移植 (LT) 的患者中，ED 患病率的报告从 63% 到 93% (8, 9) 不等。 迄今为止针对肝硬化患者发表的最大规模研究 (7) 表明，肝硬化患者的 ED 受肝功能、门脉高压和已知危险因素（如糖尿病和动脉高血压）的影响。 最近，对 102 名 Child-Pugh A 型肝硬化患者进行的第二项研究表明，肝硬化本身并不是 ED 的危险因素 (10)。 研究人员最近对肝硬化患者进行了一项观察性单中心研究（手稿正在修订中）。 调查人员证实，ED 在他们的人群中非常常见 (85%)。 研究人员还发现，通过 MELD 或 Child-Pugh 评分评估的肝病严重程度是与 ED 相关的独立因素。 此外，研究人员发现，通过心理肝性脑病测试评分 (PHES) 评估的神经认知表现与 ED 之间存在很强的相关性。 最后，研究人员观察到，在代偿期肝硬化患者亚组中，MHE 患者的 ED 发生率明显高于非 MHE 患者。 最近的脑部 MRI 研究表明，在 ED 患者中观察到皮质体积和白质微结构变化，并显示与临床症状显着相关 (11)。 从未描述过 PDE-5 处理后这些特征的修改。 关于肝移植 (LT) 后 ED 患病率的数据是异质且稀缺的。 在中国进行的两项研究 (8, 9) 显示 LT 后 ED 略有改善。 然而，结果是从一小群患者中获得的，作者坚持认为 LT 后 ED 与免疫抑制治疗之间存在关联，这是一个明显的混杂因素。 在肾移植中，最近的一项荟萃​​分析表明，磷酸二酯酶抑制剂药物的效率约为 60%。
3. 实施日期和持续时间 研究人员计划在 2019 年 7 月实施该研究。 研究人员旨在评估 LT 前后一年的 100 名患者。 由于研究者中心每年进行 110 次 LT（75% 为男性），因此该研究将持续 2 年半。

4. 协议

   • 学习类型

   这是一项前瞻性研究，将在 La Pitié-Salpêtrière 医院进行。 出于本研究的目的，患者将被收治在研究人员的团队日间医院结构中，研究人员在 LT 之前定期对患者进行神经学和神经心理学检查，包括神经心理学评估、生物采样、多模式 MRI。 这种结构是完全自动化的，需要护士、神经心理学家、神经病学家和肝病学家来诊断肝病情况下的神经系统疾病。 患者的亲属也填写问卷。 参与患者评估的所有护理人员在一天结束时得出临床结论，并向患者提供详细记录。

   • 人口

   所有转诊至研究者团队肝病学部门进行 LT 评估的男性患者都将被提议参与该研究。 纳入标准为：（1）肝硬化； (2) 男性； (3) LT 的非紧急指征。 排除标准是：（1）临床HE； (2) 痴呆症； (3) 语言障碍； (4)既往前列腺手术史。

   • LT 前评估

   临床评估 临床检查将在研究登记当天进行。 将使用 Child-Pugh 评分和终末期肝病模型 (MELD) 评分评估肝功能。 将记录先前的门脉高压相关并发症，包括 HE、静脉曲张出血、肝细胞癌和腹水。 还将记录伴随疾病，包括高血压、糖尿病、高脂血症、代谢综合征和ED的既往病史。 将记录所有药物，尤其是 β 受体阻滞剂、利尿剂、苯二氮卓类药物。 将关注过去和现在的烟草使用情况。

   IIEF5 问卷 将邀请患者完成 IIEF5 问卷 (5)。 简而言之，5 个项目从 1 到 5 分，最低得分为 5 分，最高得分为 25 分。 ED分为以下几类：5-10：严重​​ED； 11-15：轻度ED； 16-20：中度DE；和 21-25：没有 ED。

   Q1。 在过去的一个月里，您在性活动中勃起的频率是多少？ 0 没有性行为 5 几乎总是或总是 4 大部分时间（远远超过一半的时间） 3 有时（大约一半的时间） 2 几次（远少于一半的时间） 1 几乎从不或从不

   Q2。 在过去的一个月中，当您在性刺激下勃起时，您的勃起硬度足以插入的频率是多少？ 0 没有性行为 5 几乎总是或总是 4 大部分时间（远远超过一半的时间） 3 有时（大约一半的时间） 2 几次（远少于一半的时间） 1 几乎从不或从不

   Q3。 在过去的一个月里，当您尝试性交时，您能够插入您的伴侣的频率是多少？ 0 没有性行为 5 几乎总是或总是 4 大部分时间（远远超过一半的时间） 3 有时（大约一半的时间） 2 几次（远少于一半的时间） 1 几乎从不或从不

   Q4. 在过去的一个月里，在性交过程中，您插入伴侣后多久能保持勃起？ 0 没有性行为 5 几乎总是或总是 4 大部分时间（远远超过一半的时间） 3 有时（大约一半的时间） 2 几次（远少于一半的时间） 1 几乎从不或从不

   Q5. 在过去的一个月里，在性交过程中，保持勃起到完成性交有多难？ 0 没有性行为 1 非常困难 2 非常困难 3 困难 4 稍微困难 5 不困难

   神经心理学评估 神经心理学家将评估 MHE 的存在。 心理测量 HE 测试分数 (PHES) 将用于评估可能的神经心理学异常。 简而言之，PHES 基于 5 项测试：数字符号测试 (DST)、号码连接测试 (NCT) A 部分和 B 部分、串行点测试 (SDT) 和线路跟踪测试 (LTT)。 结果将根据年龄和教育水平进行校正，并根据西班牙标准 (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html) 进行分析。 MHE 由等于或小于 - 4 (13) 的 PHES 定义。 Stroop EncephalApp 将在研究者群体中进行评估。 美国的一项多中心研究表明，这种非常简单的测试（使用智能手机）对 MHE 的诊断具有良好的敏感性 (14)。 将使用焦虑自评量表、抑郁自评量表、简明精神病学评定量表和生活质量问卷（HRQOL 问卷）评估患者的心理生理状况。

   实验室分析 将收集外周血用于常规血液检查和肝功能测定。

   将进行激素分析，包括睾酮、促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH)、催乳素和性激素结合球蛋白。

   ED 对伴侣性生活的评估 Index Sexual Life 调查问卷专门用于衡量 ED 对女性伴侣性行为的影响 (15)。 将建议所有合作伙伴在患者评估当天填写。

   多模态大脑 MRI 采集协议将包括解剖序列（3D-T1、FLAIR、T2、T2*）、弥散张量成像（评估白质损伤）和 MR 波谱（评估 MHE）。

   • LT 之前的 ED 管理

   在没有禁忌症的情况下，将建议所有诊断为 ED 的患者使用 PDE-5 进行治疗。 PDE-5 通常用于治疗 ED；因此，患者的治疗无需额外费用。 治疗效果将在引入治疗后 30 天由一名泌尿科医师进行评估，该泌尿科医师目前在研究人员的单位中接诊所有 ED 患者。 还将记录有关安全性的数据，包括低血压。 研究人员选择不使用伐地那非，因为最近的一项研究表明这种药物对门静脉压力没有影响；在可用的 PDE's-5 中，研究人员将使用他达拉非。

   • LT 后的评估 LT 后一年将记录相同的临床、神经认知、生物学和 MRI 评估。 由于一些患者会在 LT 前接受他达拉非治疗，因此研究人员会首先询问患者 LT 后他达拉非的实际消耗量。 由于 IIEF5 调查问卷，研究人员将在他达拉非停药后评估 ED。 调查人员还将详细说明以下项目： LT 后的住院时间； LT 后紧急重新入院的日期和次数；免疫抑制药物的类型。 研究人员还将评估 LT 后新发合并症的发生情况，例如高血压、糖尿病和超重。
   • LT AFEF 后 ED 的管理 在没有禁忌症的情况下，将建议所有诊断为 ED 的患者使用 PDE-5 进行治疗。 治疗效果将在引入治疗后 30 天由一名泌尿科医师进行评估，该泌尿科医师目前在研究人员的病房中诊治所有 ED 患者。
   • 判断标准

   主要结果：根据 IIEF5 比较 LT 前后 ED 的患病率。 次要结果：(1) 评估与 ED 相关的因素，包括神经认知障碍、荷尔蒙和心理状况； (2) 评估ED对性伴侣的影响； (3)评估LT后治疗(PDE-5)药物的疗效。

   • 每个人都参与研究

   选择和临床评估将由研究的研究者（MR、FC）进行。 日间医院的护士会例行进行生物分析。 神经认知评估将由同一位神经心理学家 (AS) 进行。 MRI 分析将由同一位经验丰富的神经放射学家 (DG) 进行。 数据收集将由一名医疗技术助理 (SC) 执行。

5. 结果分析方法包括统计分析计划

连续变量将报告为平均值±标准偏差 (SD) 或中位数 (95% CI)，而分类变量将报告为数字 (n) 和百分比。 学生 t 检验将用于正态分布数据的组比较，Mann-Whitney U 检验用于比较非正态分布的数据。 Mac Nemar 和 Wilcoxon 检验将用于 LT 前后患者之间的组比较。 多变量二元逻辑回归模型将用于确定与 LT 后 ED 存在相关的独立因素。 首先进行单变量分析，然后将所有显着变量输入多变量模型。 NCSS 统计软件（美国犹他州凯斯维尔）将用于所有统计分析。

5. 日程安排将于 2019 年 9 月开始。 收录结束：2021 年 3 月。 研究完成：2022 年 3 月。 6. 资助理由

这是一个总的资金请求。 日间医院组织已经到位。 因此，调查人员需要进行这项研究：

1. 神经心理学评估（2 年 1/2 = 25.000 欧元的季度时间）
2. 一名负责数据收集的医疗技术助理（每季度 2 年 1/2=25.000 欧元） 7. 预期收益 研究人员希望评估：(1) 患病率和 (2) 肝硬化患者在 LT 前后主要涉及 ED 的因素（激素紊乱、神经系统受累和药物毒性）。 其次，研究人员将能够评估 PDE-5 在肝硬化患者和 LT 接受者中的疗效。 LT 的设置中没有可用数据。 研究人员预计 ED 的患病率在 LT 前为 85%，在 LT 后为 65%。 LT 后治疗效果的可能性应为 60%。 因此，研究人员希望观察到 20% 的治疗后患病率。 研究人员确实相信，在 LT 后对 ED 进行系统筛查和适当的管理可以改善 LT 后的生活质量。