Disfunção Sexual na Cirrose (SEDYC)

PREVALÊNCIA DE DISFUNÇÃO ERÉTIL EM PACIENTES COM CIRROSE ANTES E APÓS O TRANSPLANTE DE FÍGADO. EFICÁCIA DOS INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE-5.

1. Objetivos da pesquisa Os objetivos do estudo dos investigadores são: (1) comparar a prevalência de disfunção erétil (DE) em uma população de pacientes com cirrose antes do transplante hepático (TH) e um ano após o TH; (2) descrever os fatores associados à TA antes e depois da TH, com enfoque especial no perfil hormonal, comprometimento neurocognitivo, ressonância magnética (RM) cerebral multimodal e tipo de terapia imunossupressora utilizada; (3) avaliar o impacto da DE no parceiro sexual; (4) avaliar a eficácia do tratamento com drogas inibidoras da fosfodiesterase-5 (PDE-5) antes e após o TH.
2. Contexto científico (internacional + eventuais resultados preliminares das equipes envolvidas) A disfunção erétil (DE) é definida como a incapacidade de desenvolver ou manter uma ereção durante a relação sexual (1, 2) e é a principal preocupação em termos de disfunção sexual entre os homens. A prevalência de DE aumenta com a idade, variando de 9,1% em homens de 40 a 49 anos a 54,9% em homens >70 anos (3). Os principais fatores de risco para disfunção erétil são os seguintes: diabetes; Problemas de coração; uso do tabaco; obesidade; lesões nos nervos que controlam a ereção; medicamentos como antidepressivos; condições psicológicas como estresse, ansiedade ou depressão; e uso de drogas ou álcool (4). O Índice Internacional de Função Erétil (IIEF5) é uma ferramenta simples e bem validada para a avaliação da DE (5) e é considerado o padrão-ouro para o diagnóstico e avaliação da gravidade dos sintomas. A ligação entre doenças hepáticas, especialmente cirrose, e disfunção erétil não foi bem estabelecida. A doença hepática crônica, especialmente a cirrose, também pode estar associada a um risco aumentado de disfunção erétil (6,7). Anormalidades hormonais, como hiperestrogenismo, são consequências bem conhecidas da insuficiência hepática. Os dados sobre a prevalência de DE são heterogêneos, com relatos variando de 63% a 93% (8, 9) em pacientes candidatos a transplante hepático (TH). O maior estudo publicado até o momento em pacientes com cirrose (7) mostrou que a DE em pacientes cirróticos é afetada pela função hepática, hipertensão portal e fatores de risco conhecidos, como diabetes mellitus e hipertensão arterial. Mais recentemente, um segundo estudo realizado em 102 pacientes com cirrose Child-Pugh A sugeriu que a cirrose não era um fator de risco para DE per se (10). Investigadores conduziram recentemente um estudo observacional monocêntrico em pacientes com cirrose (manuscrito em revisão). Os investigadores confirmaram que a DE era muito frequente em sua população (85%). Os investigadores também descobriram que a gravidade da doença hepática, avaliada pelo escore MELD ou Child-Pugh, era um fator independente associado à disfunção erétil. Além disso, os investigadores encontraram uma correlação muito forte entre o desempenho neurocognitivo, avaliado pelo escore psicométrico do teste de encefalopatia hepática (PHES), e a DE. Por último, os investigadores observaram que no subgrupo de pacientes com cirrose compensada, a DE foi significativamente mais frequente em pacientes com MHE do que em pacientes sem MHE. Um estudo recente de ressonância magnética do cérebro sugeriu que o volume cortical e as alterações microestruturais da substância branca foram observadas em pacientes com disfunção erétil e mostraram correlações significativas com os sintomas clínicos (11). As modificações dessas características após o tratamento com PDE-5 nunca foram descritas. Dados sobre a prevalência de DE após transplante hepático (TH) são heterogêneos e escassos. Dois estudos conduzidos na China (8, 9) mostraram ligeiras melhorias na DE após TH. No entanto, os resultados foram obtidos de uma pequena coorte de pacientes, e os autores insistiram em uma associação entre ED pós-TH e terapia imunossupressora, que é um fator de confusão óbvio. No transplante renal, uma meta-análise recente sugeriu que as drogas inibidoras da fosfodiesterase são eficientes em ≈60%.
3. Data e duração da implementação Os investigadores planejam implementar o estudo em julho de 2019. Os investigadores pretendem avaliar 100 pacientes antes e um ano após o TH. Como são realizados 110 LT todos os anos no centro do investigador (75% do sexo masculino), o estudo vai durar 2 anos e meio.

4. Protocolo

   • Tipo de estudo

   Trata-se de um estudo prospectivo que será realizado no Hospital La Pitié-Salpêtrière. Para o propósito deste estudo, os pacientes serão admitidos na estrutura do hospital-dia da equipe do investigador, onde os investigadores realizam rotineiramente exames neurológicos e neuropsicológicos dos pacientes antes do TH, incluindo avaliação neuropsicológica, amostragem biológica, ressonância magnética multimodal. Essa estrutura é totalmente automatizada e requer enfermeiros, neuropsicólogo, neurologistas e hepatologistas para diagnosticar distúrbios neurológicos em situações hepatológicas. Os parentes dos pacientes também preenchem questionários. Todos os cuidadores envolvidos na avaliação do paciente constroem uma conclusão clínica ao final do dia de internação e fornecem um registro detalhado ao paciente.

   • População

   Todos os pacientes do sexo masculino encaminhados à Unidade de Hepatologia da equipe do investigador para uma avaliação para TH serão propostos para participar do estudo. Os critérios de inclusão são: (1) cirrose; (2) sexo masculino; (3) indicação não urgente para TH. Os critérios de exclusão são: (1) EH clínica; (2) demência; (3) barreira do idioma; (4) história pregressa de cirurgia prostática.

   • Avaliação antes do LT

   Avaliação clínica Os exames clínicos serão realizados no dia da inscrição no estudo. A função hepática será avaliada usando o escore de Child-Pugh e o escore do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final (MELD). Complicações prévias relacionadas à hipertensão portal serão registradas, incluindo EH, sangramento varicoso, carcinoma hepatocelular e ascite. Doenças concomitantes também serão registradas, incluindo hipertensão, diabetes mellitus, hiperlipidemia, síndrome metabólica e história prévia de disfunção erétil. Todos os medicamentos serão registrados, principalmente betabloqueadores, diuréticos, benzodiazepínicos. Será dada atenção ao uso de tabaco no passado e no presente.

   Questionário IIEF5 Os pacientes serão convidados a preencher o questionário IIEF5 (5). Resumidamente, 5 itens são pontuados de 1 a 5 pontos para uma pontuação mínima de 5 e máxima de 25. A DE é classificada nas seguintes categorias: 5-10: DE grave; 11-15: DE leve; 16-20: DE moderado; e 21-25: sem DE.

   Q1. No último mês, com que frequência você conseguiu uma ereção durante a atividade sexual? 0 Nenhuma atividade sexual 5 Quase sempre ou sempre 4 A maioria das vezes (muito mais da metade das vezes) 3 Algumas vezes (cerca da metade das vezes) 2 Poucas vezes (muito menos da metade das vezes) 1 Quase nunca ou nunca

   Q2. Durante o último mês, quando você teve ereções com estimulação sexual, com que frequência suas ereções foram duras o suficiente para penetração? 0 Nenhuma atividade sexual 5 Quase sempre ou sempre 4 A maioria das vezes (muito mais da metade das vezes) 3 Algumas vezes (cerca da metade das vezes) 2 Poucas vezes (muito menos da metade das vezes) 1 Quase nunca ou nunca

   Q3. Durante o último mês, quando você tentou relações sexuais, com que frequência você conseguiu penetrar seu parceiro? 0 Nenhuma atividade sexual 5 Quase sempre ou sempre 4 A maioria das vezes (muito mais da metade das vezes) 3 Algumas vezes (cerca da metade das vezes) 2 Poucas vezes (muito menos da metade das vezes) 1 Quase nunca ou nunca

   Q4. Durante o último mês, durante a relação sexual, com que frequência você conseguiu manter sua ereção depois de ter penetrado sua parceira? 0 Nenhuma atividade sexual 5 Quase sempre ou sempre 4 A maioria das vezes (muito mais da metade das vezes) 3 Algumas vezes (cerca da metade das vezes) 2 Poucas vezes (muito menos da metade das vezes) 1 Quase nunca ou nunca

   Q5. Durante o último mês, durante a relação sexual, quão difícil foi manter sua ereção até o fim da relação sexual? 0 Sem atividade sexual 1 Extremamente difícil 2 Muito difícil 3 Difícil 4 Um pouco difícil 5 Não é difícil

   Avaliação neuropsicológica O neuropsicólogo avaliará a presença de MHE. O escore do teste psicométrico HE (PHES) será utilizado para avaliar possíveis anormalidades neuropsicológicas. Resumidamente, o PHES é baseado em 5 testes: o teste de símbolo de dígito (DST), o teste de conexão numérica (NCT) partes A e B, o teste de ponto serial (SDT) e o teste de rastreamento de linha (LTT). Os resultados serão corrigidos por idade e nível educacional e foram analisados ​​de acordo com os padrões espanhóis (http://www.redeh.org/phesapp/datosE.html). A MHE foi definida por um PHES igual ou inferior a -4 (13). O Stroop EncephalApp será avaliado na população do investigador. Este teste muito simples (usando smartphone) demonstrou ter uma boa sensibilidade para o diagnóstico de MHE em um estudo multicêntrico nos EUA (14). Os estados psicofísicos dos pacientes serão avaliados por meio da Escala de Autoavaliação de Ansiedade, da Escala de Autoavaliação de Depressão, da Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica e de um questionário de qualidade de vida (questionário HRQOL).

   Análise laboratorial Será coletado sangue periférico para exames de sangue de rotina e determinação da função hepática.

   A análise hormonal será realizada e incluirá testosterona, hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), prolactina e globulina de ligação ao hormônio sexual.

   Avaliação da disfunção erétil na vida sexual do parceiro O questionário Index Sexual Life é especificamente projetado para medir o impacto da disfunção erétil na sexualidade da parceira (15). Todos os parceiros serão propostos a preenchê-lo no dia da avaliação do paciente.

   RM cerebral multimodal O protocolo de aquisição incluirá sequências anatômicas (3D-T1, FLAIR, T2, T2*), imagem por tensor de difusão (para avaliar lesão da substância branca) e espectroscopia de RM (para avaliar MHE).

   • Gestão de ED antes LT

   Na ausência de contra-indicação, um tratamento com PDE-5 será proposto a todos os pacientes diagnosticados com DE. PDE-5 são usados ​​rotineiramente para o tratamento de disfunção erétil; portanto, não há taxas adicionais para o tratamento do paciente. A eficácia do tratamento será avaliada 30 dias após a introdução do tratamento por um único urologista que atualmente atende todos os pacientes com DE na unidade do investigador. Dados sobre segurança, incluindo hipotensão, também serão registrados. Os investigadores optaram por não usar vardenafil, pois um estudo recente sugeriu que esse medicamento não tinha efeito sobre a pressão portal; entre as PDE's-5 disponíveis, os investigadores usarão o tadalafil.

   • Avaliação após o LT A mesma avaliação clínica, neurocognitiva, biológica e de RM será registrada um ano após o LT. Como alguns pacientes serão tratados com tadalafil antes do TH, os investigadores primeiro perguntarão aos pacientes o consumo real de tadalafil após o TH. Em seguida, os investigadores avaliarão a DE após a retirada do tadalafil, graças ao questionário IIEF5. Os investigadores também irão detalhar os seguintes itens: tempo de internação após TH; data e número de reinternações urgentes após LT; tipo de medicamento imunossupressor. Os investigadores também avaliarão a ocorrência de comorbidades de novo após o TH, como hipertensão, diabetes mellitus e excesso de peso.
   • Manejo da DE após LT AFEF Na ausência de contra-indicação, um tratamento com PDE-5 será proposto a todos os pacientes diagnosticados com DE. A eficácia do tratamento será avaliada 30 dias após a introdução do tratamento por um único urologista que atualmente atende todos os pacientes com disfunção erétil na unidade do investigador.
   • Critérios de julgamento

   Desfecho primário: comparar a prevalência de TA antes e depois do TH de acordo com o IIEF5. Desfechos secundários: (1) avaliar fatores associados à TA, incluindo comprometimento neurocognitivo, perfil hormonal e psicológico; (2) avaliar o impacto da DE no parceiro sexual; (3) avaliar a eficácia das drogas de tratamento (PDE-5) após TH.

   • O envolvimento de cada pessoa na pesquisa

   A seleção e avaliação clínica serão realizadas pelos investigadores do estudo (MR, FC). As enfermeiras do hospital-dia farão análises biológicas na rotina. A avaliação neurocognitiva será realizada pelo mesmo neuropsicólogo (AS). A análise de ressonância magnética será realizada pelo mesmo neurorradiologista (DG) experiente. A coleta de dados será realizada por um assistente técnico médico (SC).

5. Métodos de análise de resultados, incluindo plano de análise estatística

As variáveis ​​contínuas serão relatadas como média±desvio padrão (DP) ou mediana (IC 95%) e as variáveis ​​categóricas serão relatadas como números (n) e porcentagens. Será utilizado o teste t de Student para comparações de grupos de dados normalmente distribuídos, e o teste U de Mann-Whitney para comparar dados sem distribuição normal. Os testes de Mac Nemar e Wilcoxon serão utilizados para comparações de grupos entre os pacientes antes e após o TH. Modelos de regressão logística binária multivariada serão utilizados para determinar os fatores independentes associados à presença de DE após TH. A análise univariada foi realizada primeiro e, em seguida, todas as variáveis ​​significativas foram inseridas em um modelo multivariado. O software estatístico NCSS (Kaysville, Utah EUA) será usado para todas as análises estatísticas.

5. As inclusões de cronograma começarão em setembro de 2019. Fim da inclusão: março de 2021. Conclusão do estudo: março de 2022. 6. Justificativa do financiamento

Este é um pedido de financiamento total. A organização do hospital-dia já está pronta. Portanto, os investigadores precisarão para este estudo:

1. Uma avaliação neuropsicológica (trimestre de 2 anos 1/2= 25.000 euros)
2. Um assistente técnico médico para coleta de dados (trimestre por 2 anos 1/2 = 25.000 euros) 7. Benefícios esperados Os investigadores esperam avaliar: (1) a prevalência e (2) os principais fatores envolvidos na disfunção erétil em pacientes cirróticos antes e depois da TH (distúrbios hormonais, envolvimento neurológico e toxicidade medicamentosa). Em segundo lugar, os investigadores poderão avaliar a eficácia da PDE-5 em pacientes com cirrose e em receptores de LT. Não há dados disponíveis na configuração de LT. Os investigadores esperam que a prevalência de DE seja de 85% antes do TH e de 65% após o TH. A probabilidade de eficácia do tratamento deve ser de 60% após a TH. Portanto, os investigadores esperam observar uma prevalência após o tratamento de 20%. Os investigadores acreditam que uma triagem sistemática de disfunção erétil após TH e um manejo adequado podem melhorar a qualidade de vida após TH.