EGFR変異を有する非小細胞肺癌患者の治療のためのメトホルミンとチロシンキナーゼ阻害剤の併用 (METLUNG)

肺がんは世界で最も頻度の高い腫瘍性疾患であり、年間発生率は 200 万件を超え、すべてのがん診断の 11.6% に相当します。 さらに、がん関連死の主な原因となっています。 肺がんの種類の中で、非小細胞肺がんは症例の 80 ～ 85% を占め、患者の大部分は局所進行性または転移性疾患と診断されており、5 年生存率は世界のほとんどの地域で依然として落胆しています。 -18%。

分子生物学の進歩により、いくつかの分子標的が発見され、NSCLC の特定の分子サブタイプを有する患者に対する標的療法が開発されました。 最も広く研究されているものの 1 つは、上皮成長因子受容体 (EGFR) です。これは、特定の腫瘍細胞機能の重要なモジュレーターとして長い間認識されてきたため、医薬品開発戦略で使用されてきました。

EGFR 遺伝子の変異は、NSCLC の全症例の 15% で報告されていますが、発生率は大きく異なり、メキシコでは最大 34% の患者が EGFR 変異を伴う腫瘍を示しています。 これらの特徴を持つ腫瘍患者の治療は、特定のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) に基づいており、化学療法ベースのスキームと比較して、より高い客観的奏効率と無増悪生存期間 (PFS) の改善を達成しています。 それにもかかわらず、初期反応にもかかわらず、TKI で治療されたほとんどの患者は、最終的に耐性メカニズムを発達させ、進行性疾患を呈します。 その結果、TKI 耐性を克服し、表皮成長因子受容体変異 (EGFRm) を持つ NSCLC 患者の PFS を改善するための新しい戦略の開発が優先されます。

NSCLC 患者の最大 30% に、肝臓キナーゼ B1 (LKB1) 遺伝子の体細胞変異が見られます。この遺伝子は、哺乳動物のラパマイシン標的 (mTOR) を阻害することで腫瘍抑制因子として機能します。 メトホルミン + TKI による治療を受けた LKB1 発現を有する 24 人の患者を含む研究では、全生存期間が大幅に改善されたため、メトホルミン + 抗腫瘍薬を投与された患者の治療反応に関連する可能性のある変異に加えて、LKB1 発現を評価することが重要です。エージェント。 LKB1 は、アミノ酸残基での特定のリン酸化を介して、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) シグナル伝達を活性化できます。 AMPK は、NSCLC の細胞周期、細胞増殖、細胞生存を調節できます。 最近、LKB1 の発現の喪失は、in vivo モデルを使用した AMPK の活性化の低下、およびベバシズマブによる治療後の腫瘍壊死の増加と関連しています。 AMPK の発現は NSCLC でも評価されており、99 のサンプルを含む研究では、AMPK 発現の増加が全生存期間の悪化と関連していると結論付けられました。 それにもかかわらず、AMPK 発現とメトホルミン治療との関連性は確認されていません。

メトホルミンは、2 型糖尿病の治療薬として使用されるビグアニドです。 さらに、いくつかの研究では、メトホルミンで治療された患者のさまざまな新生物による発生率と死亡率の低下が確認されています。 In vitro 研究では、メトホルミンが肺腺癌細胞で細胞毒性を示し、G0 および G1 で細胞周期を停止させ、上皮間葉転換 (EMT) によって誘導される TKI に対する耐性を阻害することが示されています。 NSCLC の治療を受けている患者におけるメトホルミンの有益性に関するエビデンスも、レトロスペクティブ試験で提供されています。 肺腺癌患者に対するメトホルミンと TKI の同時使用を評価したいくつかの前向き試験がありましたが、結果には議論の余地がありました。

この無作為化第 3 相試験では、EGFR 変異を有する NSCLC 患者の PFS を、TKI とプラセボ対 TKI とメトホルミンによる治療で評価します。