Metformina più inibitori della tirosin-chinasi per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni dell'EGFR (METLUNG)

Il cancro del polmone rappresenta la malattia neoplastica più frequente al mondo, con un'incidenza annuale di oltre 2 milioni di casi, che rappresenta l'11,6% di tutte le diagnosi di cancro. Inoltre, costituisce la principale causa di decessi correlati al cancro. Tra i tipi di cancro del polmone, il cancro del polmone non a piccole cellule rappresenta l'80-85% dei casi e la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata con malattia localmente avanzata o metastatica e i tassi di sopravvivenza a 5 anni rimangono scoraggianti nella maggior parte delle regioni del mondo, che vanno dall'8 -18%.

I progressi nella biologia molecolare hanno portato alla scoperta di diversi bersagli molecolari e allo sviluppo di una terapia mirata per i pazienti con specifici sottotipi molecolari di NSCLC. Uno dei più ampiamente studiati è il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che è stato a lungo riconosciuto come un modulatore chiave per specifiche funzioni delle cellule tumorali, e quindi è stato utilizzato nelle strategie di sviluppo di farmaci.

Le mutazioni nel gene EGFR sono riportate nel 15% di tutti i casi di NSCLC, anche se l'incidenza varia ampiamente e in Messico fino al 34% dei pazienti presenta tumori con mutazioni EGFR. Il trattamento dei pazienti con tumori con queste caratteristiche si basa su specifici inibitori della tirosin-chinasi (TKI), ottenendo tassi di risposta obiettiva più elevati e una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto agli schemi basati sulla chemioterapia. Tuttavia, nonostante la risposta iniziale, la maggior parte dei pazienti trattati con TKI alla fine svilupperà meccanismi di resistenza e presenterà una malattia progressiva. Di conseguenza, lo sviluppo di nuove strategie per superare la resistenza ai TKI e migliorare la PFS dei pazienti con NSCLC con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm) è prioritario.

Fino al 30% dei pazienti con NSCLC presenta mutazioni somatiche nel gene della chinasi epatica B1 (LKB1), che agisce come un soppressore tumorale attraverso l'inibizione del target mammiliano della rapamicina (mTOR). In uno studio che ha incluso 24 pazienti con espressione di LKB1 che hanno ricevuto il trattamento con metformina + TKI, la sopravvivenza globale è migliorata significativamente, e quindi è importante valutare l'espressione di LKB1 oltre alle mutazioni che potrebbero essere correlate alla risposta al trattamento nei pazienti trattati con metformina più antineoplastici agenti. LKB1 può attivare la segnalazione della protein chinasi attivata da AMP (AMPK) attraverso specifiche fosforilazioni a residui di amminoacidi. L'AMPK può regolare il ciclo cellulare, la proliferazione cellulare e la sopravvivenza cellulare nel NSCLC. Recentemente, la perdita di espressione di LKB1 è stata associata a una ridotta attivazione dell'AMPK utilizzando modelli in vivo e all'aumento della necrosi tumorale dopo il trattamento con bevacizumab. L'espressione di AMPK è stata valutata anche nel NSCLC, uno studio che ha incluso 99 campioni ha concluso che l'aumento dell'espressione di AMPK era associato a una sopravvivenza globale peggiore. Tuttavia, l'associazione tra espressione di AMPK e trattamento con metformina non è stata accertata.

La metformina è una biguanide usata come trattamento per il diabete di tipo 2. Inoltre, diversi studi hanno identificato una ridotta incidenza e mortalità per diverse neoplasie nei pazienti trattati con metformina. Studi in vitro hanno dimostrato che la metformina è citotossica nelle cellule di adenocarcinoma polmonare, producendo un arresto del ciclo cellulare in G0 e G1 e inibisce la resistenza ai TKI indotta dalla transizione epiteliale-mesenchimale (EMT). Studi retrospettivi hanno anche fornito prove del beneficio della metformina nei pazienti sottoposti a trattamento per NSCLC. Diversi studi prospettici hanno valutato l'uso concomitante di metformina più TKI per i pazienti con adenocarcinoma polmonare, sebbene i risultati siano stati controversi.

Questo studio randomizzato di fase 3 valuterà la PFS in pazienti con NSCLC con mutazioni EGFR sottoposti a trattamento con TKI più placebo rispetto a TKI più metformina.