Metformin Plus -tyrosiinikinaasi-inhibiittorit potilaiden hoitoon, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on EGFR-mutaatioita (METLUNG)

Keuhkosyöpä on yleisin kasvainsairaus maailmanlaajuisesti, ja sen vuosittainen ilmaantuvuus on yli 2 miljoonaa tapausta, mikä on 11,6 prosenttia kaikista syöpädiagnooseista. Lisäksi se on tärkein syy syöpään liittyviin kuolemiin. Keuhkosyöpätyypeistä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä edustaa 80–85 prosenttia tapauksista, ja suurimmalla osalla potilaista diagnosoidaan paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, ja viiden vuoden eloonjäämisluvut ovat edelleen masentavia useimmilla maailman alueilla, jotka vaihtelevat 8:sta -18 %.

Molekyylibiologian edistys on johtanut useiden molekyylikohteiden löytämiseen ja kohdennettujen hoitojen kehittämiseen potilaille, joilla on spesifisiä NSCLC:n molekyylialatyyppejä. Yksi laajimmin tutkituista on epiderminen kasvutekijäreseptori (EGFR), joka on pitkään tunnustettu avainmodulaattoriksi spesifisille kasvainsolutoiminnoille, ja siksi sitä on käytetty lääkekehitysstrategioissa.

EGFR-geenin mutaatioita raportoitiin 15 %:ssa kaikista NSCLC-tapauksista, vaikka ilmaantuvuus vaihtelee suuresti, ja Meksikossa jopa 34 %:lla potilaista on kasvaimia, joissa on EGFR-mutaatioita. Potilaiden, joilla on tällaisia ​​ominaisuuksia, hoito perustuu spesifisiin tyrosiinikinaasi-inhibiittoreihin (TKI), joilla saavutetaan korkeampi objektiivinen vaste ja parantunut etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) verrattuna kemoterapiaan perustuviin järjestelmiin. Siitä huolimatta, alkuperäisestä vasteesta huolimatta, useimmille TKI-hoidetuilla potilailla kehittyy lopulta resistenssimekanismeja ja etenevä sairaus. Tästä syystä uusien strategioiden kehittäminen TKI-resistenssin voittamiseksi ja PFS:n parantamiseksi potilailla, joilla on NSCLC, joilla on epidermisen kasvutekijäreseptorin mutaatioita (EGFRm), on ensisijainen.

Jopa 30 %:lla potilaista, joilla on NSCLC, on somaattisia mutaatioita maksan kinaasi B1 (LKB1) -geenissä, joka toimii kasvaimen suppressorina estämällä rapamysiinin (mTOR) mammilian kohdetta. Tutkimuksessa, johon osallistui 24 potilasta, joilla oli LKB1-ilmentymistä ja jotka saivat hoitoa metformiinilla + TKI-lääkkeillä, kokonaiseloonjääminen parani merkittävästi, ja siksi on tärkeää arvioida LKB1:n ilmentyminen niiden mutaatioiden lisäksi, jotka voivat liittyä hoitovasteeseen potilailla, jotka saivat metformiinia ja antineoplastisia lääkkeitä. agentit. LKB1 voi aktivoida AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) signaalin spesifisten fosforylaatioiden kautta aminohappotähteissä. AMPK voi säädellä solusykliä, solujen lisääntymistä ja solujen eloonjäämistä NSCLC:ssä. Äskettäin LKB1:n ilmentymisen häviäminen on yhdistetty AMPK:n aktivoitumisen vähenemiseen in vivo -malleja käyttäen ja kasvainnekroosin lisääntymiseen bevasitsumabihoidon jälkeen. AMPK:n ilmentymistä on arvioitu myös NSCLC:ssä, 99 näytettä sisältävässä tutkimuksessa pääteltiin, että AMPK:n lisääntynyt ilmentyminen liittyi huonompaan kokonaiseloonjäämiseen. AMPK:n ilmentymisen ja metformiinihoidon välistä yhteyttä ei kuitenkaan ole varmistettu.

Metformiini on biguanidi, jota käytetään tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että metformiinilla hoidetuilla potilailla on vähentynyt eri kasvaimien esiintyvyys ja kuolleisuus. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että metformiini on sytotoksinen keuhkojen adenokarsinoomasoluissa aiheuttaen solusyklin pysähtymisen G0:ssa ja G1:ssä, ja se estää resistenssiä TKI:itä kohtaan, jonka aiheuttaa epiteeli-mesenkymaalinen siirtymä (EMT). Retrospektiiviset tutkimukset ovat myös antaneet näyttöä metformiinin hyödystä potilailla, jotka saavat NSCLC-hoitoa. Useat mahdolliset tutkimukset ovat arvioineet metformiinin ja TKI-lääkkeiden samanaikaista käyttöä keuhkojen adenokarsinoomapotilailla, vaikka tulokset ovat olleet kiistanalaisia.

Tässä satunnaistetussa, vaiheen 3 tutkimuksessa arvioidaan TKI- ja plasebohoitoa saavien NSCLC-potilaiden, joilla on EGFR-mutaatioita, PFS:ää verrattuna TKI-lääkkeisiin ja metformiiniin.